Leukocytose en huidafwijkingen: denk aan maligniteit

Inleiding

Leukocytose en huidafwijkingen zijn veelvoorkomende, vaak onschuldige verschijnselen. Maar huidafwijkingen kunnen ook een eerste symptoom zijn van de aanwezigheid van een hematologische maligniteit. Een van die hematologische maligniteiten is het adulte T-celleukemie/-lymfoom (ATLL), een lymfoproliferatieve ziekte met een uiteenlopend klinisch beeld en een variabele prognose. Er zijn 4 klinische varianten: de acute, lymfomateuze, chronische en sluimerende vorm.

Acute ATLL wordt gekenmerkt door B-symptomen, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, huidafwijkingen, lymfocytose, hypercalciëmie en een verhoogde activiteit van lactaatdehydrogenase (LD). Wij beschrijven hier dit ziektebeeld aan de hand van een casus.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 49-jarige, Colombiaanse man met een blanco voorgeschiedenis, meldde zich op de SEH vanwege buikpijn, gewichtsverlies, huidafwijkingen en neusbloedingen. Hij had geen koorts of nachtzweten.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet-zieke man met huidkleurige papels verspreid over het gelaat, de hals en de rug (figuur 1). In de hals en liezen waren vast-elastische lymfeklieren palpabel. Ook was er hepatosplenomegalie.

Het laboratoriumonderzoek toonde een leukocytose (leukocytenaantal: 131 x 10⁹/l), met in de leukocytendifferentiatie een absolute lymfocytose (lymfocytenaantal: 129 x 10⁹/l) met morfologische atypie; de middelgrote lymfatische cellen vertoonden een opvallende veelvormigheid van de kernen (figuur 2). Er was sprake van een normocytaire anemie (Hb: 6,5 mmol/l) en trombopenie (trombocytenaantal: 53 x 10⁹/l). De gecorrigeerde calciumwaarde was 3,47 mmol/l en de LD-activiteit was 491 U/l.

We namen patiënt op en behandelden hem met een ruim infuus en pamidroninezuur 90 mg intraveneus. De totale serumcalciumconcentratie normaliseerde in enkele dagen. Een CT-scan van de hals, de thorax en het abdomen bevestigde de uitgebreide lymfadenopathie, en hepatomegalie (doorsnede: 23 cm) en splenomegalie (doorsnede: 22 cm). Er waren geen osteolytische afwijkingen zichtbaar.

Met immuunfenotypering van het perifere bloed werd een grote afwijkende T-celpopulatie geconstateerd. Deze lymfocyten waren positief voor CD2, CD3, CD4, CD5, CD25 (figuur 3), en negatief voor CD7, CD8 en CD30. Moleculair klonaliteitsonderzoek liet klonaal herschikte T-celreceptorgenen zien. Differentiaaldiagnostisch dachten we aan een maligniteit van rijpe T-cellen.

We verrichtten daarom een huid- en beenmergbiopsie. Histopathologisch onderzoek van het huidbiopt toonde in de onderliggende oppervlakkige en diepe dermis perivasculaire en periadnexale compacte infiltraten van voornamelijk kleine, atypische lymfatische cellen (figuur 4a en 4b). Bij immunohistochemisch onderzoek kleurden de tumorcellen sterk positief voor CD2, CD3 en CD4 (figuur 4c), maar was er verlies van CD7- en CD8-expressie – dat wil zeggen: de kleuring voor deze 2 laatste markers ontbrak geheel of gedeeltelijk. De kleuringen voor granzyme B, terminaal deoxynucleotidyltransferase en CD30 waren negatief. In het beenmergbiopt zagen we eveneens een T-celinfiltraat met identieke immunologische parameters. Het cytogenetische onderzoek van het perifere bloed toonde trisomie 3.

Gezien de klinische, morfologische, immunologische, moleculaire en cytogenetische bevindingen zetten we virale diagnostiek in: patiënt had antistoffen tegen humaan T-cellymfotroop virus type 1 (HTLV-1). Monoklonale integratie van HTLV-1-provirus-DNA werd aangetoond met PCR-analyse van DNA dat was geïsoleerd uit mononucleaire cellen. Serologisch onderzoek op hiv was negatief.

We stelden daarop de diagnose ‘HTLV-1-geassocieerde acute ATLL’ en behandelden patiënt met chemotherapie, die bestond uit cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP). Na de eerste cyclus was de leukocytose aanzienlijk afgenomen en waren de huidafwijkingen verdwenen. Het verdere ziektebeloop was ons niet bekend, omdat patiënt naar het buitenland vertrok en geen contactgegevens achterliet.

Beschouwing

Klinisch beeld en etiologie

Acute adulte T-celleukemie/-lymfoom heeft meestal een snel progressief beloop. Deze aandoening kan ontstaan na infectie van CD4⁺-T-cellen met HTLV-1.1 Kenmerkende klinische verschijnselen zijn B-symptomen, circulerende lymfoomcellen met klaverbladkernen (‘flower cells’), hypercalciëmie, een verhoogde LD-waarde, osteolytische skeletafwijkingen, huidafwijkingen, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie.

In westerse landen is slechts een klein deel (circa 5%) van de rijpe lymfatische maligniteiten afkomstig van T-cellen. Gezien het klinisch beeld van onze patiënt met leukemie stond T-cel-prolymfatische leukemie (T-PLL) in de differentiaaldiagnose. Deze ziekte wordt namelijk ook gekenmerkt door hepatosplenomegalie, lymfadenopathie en een absolute lymfocytose > 100 x 10⁹/l. Circa 20% van deze patiënten heeft huidafwijkingen. De maligne T-PLL-cellen zijn positief voor CD2, CD3 en CD4. Bij T-PLL wordt echter geen CD25 tot expressie gebracht en is er geen verlies van CD7-expressie. Bovendien is de morfologie van deze lymfocyten minder opvallend: de kernen zijn weinig irregulair. Met cytogenetisch onderzoek van het bloed werden bij onze patiënt niet de voor T-PLL typische breuken in 14q11 en 14q32 gevonden.

Pathogenese

Een HTLV-1-infectie komt endemisch voor in Zuid-Japan, het Caribische gebied, Centraal- en West-Afrika en delen van Zuid-Amerika. Transmissie van het virus vindt vooral plaats via borstvoeding, maar het kan ook worden overgedragen via bloed of -producten en seksueel contact. Het geschatte aantal dragers is wereldwijd 5-20 miljoen mensen.1 Na een latentietijd van gemiddeld 40-60 jaar ontwikkelt ATLL zich bij 2,5% van de HTLV-1-dragers.2 Hoewel het in niet-endemische gebieden als Nederland een zeldzaam ziektebeeld is, stijgt daar de incidentie van ATLL door migratie van HTLV-1-geïnfecteerde dragers.3

De diversiteit in het klinisch beeld en de prognose heeft geleid tot een subclassificatie in acute, lymfomateuze, chronische en sluimerende ATLL; de frequentie van deze 4 varianten is respectievelijk 60, 20, 15 en 5%.4 Bij alle varianten worden vaak huidafwijkingen gezien, maar constitutionele symptomen kunnen ook ontbreken. Monoklonale integratie van HTLV-1-provirus-DNA kan bij alle varianten worden aangetoond in de tumorcellen, terwijl deze integratie bij gezonde dragers willekeurig is.5 Door klonale integratie van het HTLV-1-provirus in het genoom van geactiveerde T-lymfocyten ondergaan deze cellen een maligne transformatie, wat leidt tot ATLL. Vooral het p40-tax-eiwit speelt een rol in deze transformatie naar ATLL.6,7 Secundaire klonale chromosomale afwijkingen, zoals trisomie 3, komen veel voor en zijn betrokken bij de pathogenese.8

Behandeling en prognose

De chronische en sluimerende vorm van ATLL hebben een minder fulminant beloop dan de acute vorm, die onze patiënt had. De standaardbehandeling in de eerste lijn voor patiënten met de chronische of sluimerende vorm bestaat uit antivirale therapie met interferon-α en zidovudine; daarmee wordt een 5-jaarsoverleving van 100% bereikt.1,6

Een recente analyse van 895 patiënten met acute ATLL toonde een 4-jaarsoverleving van 11% en een mediane overlevingsduur van slechts 8,3 maanden.9 Deze prognose wordt bepaald door een vaak grote hoeveelheid tumorweefsel bij presentatie, een ernstig immuungecompromitteerde status en intrinsieke chemoresistentie.6 Omdat patiënten met acute ATLL ernstig immuungecompromitteerd zijn, moeten zij vóór de behandeling – al dan niet met chemotherapeutica – altijd gescreend worden op de aanwezigheid van andere latente infecties.

De behandeling van acute ATLL bestaat uit intensieve combinatiechemotherapie; dit leidt bij 40% van de patiënten met acute ATLL tot een complete remissie. Maar als er geen consolidatietherapie wordt gegeven, treedt vaak een recidief van de ziekte op. Consolidatie met allogene stamceltransplantatie verbetert de overleving (4-jaarsoverleving: 26%).9

De meeste ATLL-cellen brengen de chemokinereceptor type 4 (CCR4) tot expressie. Een recente fase 2-studie laat zien dat behandeling met een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat is gericht tegen CCR4 (mogamulizumab), in combinatie met chemotherapie de kans op een complete respons vergroot.10

Conclusie

HTLV-1-geassocieerde adulte T-celleukemie/-lymfoom is een zeldzame aandoening in niet-endemische gebieden. Maar door de migratie van HTLV-1-geïnfecteerde dragers stijgt daar de incidentie van deze ziekte, ook in Nederland. Veelvoorkomende symptomen van ATLL zijn leukocytose, gewichtsverlies en huidafwijkingen. Er zijn 4 verschillende vormen van ATLL, waarvan de acute vorm de meest voorkomende en klinisch agressiefste variant is, met een sombere prognose. Omdat patiënten met acute ATLL ernstig immuungecompromitteerd zijn, moeten zij vóór de behandeling altijd gescreend worden op de aanwezigheid van andere latente infecties. Afhankelijk van het type ATLL bestaan de behandelopties uit antivirale therapie, chemotherapie, monoklonale-antistoftherapie en allogene stamceltransplantatie.