Korte- en langetermijneffecten van ecstasy op serotonineproducerende hersencellen en het geheugen

Inleiding

Methyleendioxymetamfetamine (MDMA) of ecstasy (XTC) is een bij partygangers populair amfetaminederivaat met een tamelijk onschuldig imago. (Aangezien XTC-pillen sterk verschillen in chemische samenstelling en in de hoeveelheid MDMA, terwijl in dierexperimenteel onderzoek zuiver MDMA toegediend wordt, gebruiken wij in dit artikel de term ‘MDMA’ uitsluitend voor dierexperimentele studies en ‘XTC’ voor humane studies.) De populariteit van XTC staat in schril contrast met aanwijzingen uit proefdieronderzoek dat MDMA schade veroorzaakt aan serotonine(5-hydroxytryptamine(5-HT))-producerende hersencellen.1 Aangezien deze schade bij proefdieren is aangetoond bij doseringen die vergelijkbaar zijn met die bij recreatieve XTC-gebruikers, is er bezorgdheid ontstaan over de veiligheid van deze drug voor de mens.

Er is echter nog maar weinig bekend over de potentiële schadelijkheid van XTC voor het menselijk brein. Tot voor kort waren er om die schadelijkheid te bepalen alleen indirecte methoden beschikbaar, zoals het bepalen van serotoninemetabolieten (onder andere 5-hydroxyindolazijnzuur) in de liquor en het uitvoeren van neuropsychologische tests.2 Met de komst van beeldvormende in-vivotechnieken als positronemissietomografie (PET) en ‘single photon’-emissiecomputertomografie (SPECT) is het mogelijk geworden de effecten van MDMA direct in het menselijk brein te bestuderen door het visualiseren en kwantificeren van de serotoninetransporter (SERT). De SERT vormt een belangrijk structureel onderdeel van het presynaptische 5-HT-neuron en is een betrouwbare marker voor de integriteit van 5-HT-neuronen.3 Aangezien talrijke proefdierstudies reeds aangetoond hebben dat MDMA-geïnduceerde neurotoxiciteit samengaat met een SERT-afname (in sommige hersengebieden een daling van 80-90), is visualisering van de SERT met PET of SPECT bijzonder geschikt om neurotoxische effecten van XTC in het levende menselijke brein te onderzoeken.4 5

Twee scintigrafische studies bij zware XTC-gebruikers toonden een dosisgerelateerde SERT-afname aan.6 7 Echter, een aantal belangrijke vragen is in deze studies onbeantwoord gebleven. Wat zijn de effecten van matig XTC-gebruik op de SERT? Verschillen mannen en vrouwen in hun gevoeligheid voor de schadelijke effecten van XTC? Herstellen de beschadigde 5-HT-neuronen zich na verloop van tijd? Hangt schade aan 5-HT-neuronen samen met een afname aan functies waarbij 5-HT een belangrijke rol speelt, zoals het geheugen? Herstellen eventuele geheugenproblemen zich na het beëindigen van het gebruik?

Het cocaïneanalogon 2?-carbomethoxy-3?-(4-iodofenyl)tropaan (?-CIT) bindt met hoge affiniteit aan zowel dopaminetransporters (DAT) als aan SERT. De specifieke opname in het striatum houdt voornamelijk verband met de DAT, terwijl de opname in 5-HT-rijke gebieden als de middenhersenen, de thalamus en de cerebrale cortex verband houdt met de SERT.8 9

Wij onderzochten de effecten van matig en zwaar XTC-gebruik, mogelijke verschillen tussen mannen en vrouwen, en de effecten van langdurige onthouding van XTC op de dichtheid bij SPECT-onderzoek van met ¹²³I-?-CIT gelabelde SERT.10 In een substudie werd gekeken naar het effect van langdurige onthouding (na eerder zwaar XTC-gebruik) op het geheugen, en naar de mate waarin dit effect samenhangt met veranderingen in de corticale SERT.11

patiënten en methoden

Populatie

Op party's en clubs werden met flyers 4 verschillende groepen proefpersonen gerekruteerd: ‘XTC-naïeve’ controlepersonen (n = 15), matige XTC-gebruikers (< 50 pillen tot nu toe ooit gebruikt; n = 15; ‘XTC-groep’), zware XTC-gebruikers (? 50 pillen ooit gebruikt; n = 23; ‘XTC+-groep’) en ex-zware gebruikers (? 50 pillen ooit gebruikt, laatste pil > 1 jaar geleden; n = 16; ‘ex-XTC+-groep’). Alle proefpersonen tekenden een schriftelijke verklaring voor ‘informed consent’. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam.

Metingen

De proefpersonen moesten tenminste 3 weken vóór deelname aan de studie stoppen met enigerlei druggebruik. Op de dag van het onderzoek werd de urine onderzocht op aanwezigheid van verschillende drugs. Proefpersonen werden met de ‘Composite international diagnostic interview’ gescreend op de aanwezigheid van depressie. Daarnaast werd de ‘Nederlandse leestest voor volwassenen’ (NLV-IQ) afgenomen als maat voor verbale intelligentie, die tamelijk ongevoelig is voor cerebrale schade.12

4 h na intraveneuze injectie van 140 MBq ¹²³I-?-CIT werden de proefpersonen gescand met een SPECT-camera die speciaal was ontwikkeld voor hersenonderzoek. Het gemiddeld aantal counts per pixel werd in 6 verschillende gebieden (‘regions of interest’ (ROI's)) gemeten. De onderzochte ROI's waren: middenhersenen, thalamus, frontale, temporale, pariëto-occipitale en occipitale cortex. Binding in het cerebellum (daar zit weinig SERT) werd gebruikt als indicator voor niet-specifieke binding. De bindingsratio ROI:cerebellum werd gebruikt als kwantitatieve maat voor de SERT-dichtheid.

Het geheugen werd binnen 1 dag na het SPECT-onderzoek getest met behulp van de ‘15-woordentest’ (15-WT).13 Hierbij moet de proefpersoon een reeks van 15 woorden onthouden gedurende 5 aanbiedingen (15-WT met onmiddellijke reproductie). Na 20 min wordt de persoon gevraagd nogmaals deze 15 woorden te reproduceren (15-WT met uitgestelde reproductie).

Statistiek

In het SPECT-onderzoek10 werden ¹²³I-?-CIT-bindingsratio's van de 6 hersengebieden tegelijk geanalyseerd met behulp van een ‘general linear mixed model’. Het basismodel bevatte de volgende variabelen: hersengebied (6 niveaus), onderzoeksgroep (4 niveaus), geslacht (2 niveaus) en de interactie tussen groep en geslacht, en tussen groep en hersengebied. Depressie (variabele met 2 niveaus) en leeftijd (continue variabele) werden als potentiële verstorende variabelen (‘confounders’) aan het model toegevoegd.

In het geheugenonderzoek11 werden de ¹²³I-?-CIT-binding in de cortex (1 hersengebied) en de 15-WT-scores (de onmiddellijke en de uitgestelde) geanalyseerd met behulp van covariantieanalyse, met de onderzoeksgroep als factor (3 niveaus), en leeftijd (continue variabele), geslacht (2 niveaus) en NLV-IQ (continu) als covarianten.

resultaten

Kenmerken van de onderzoeksgroep

De demografische kenmerken van de onderzoeksgroep en het gebruik van XTC en andere drugs zijn uiteengezet in tabel 1 en 2. De 4 groepen verschilden niet statistisch significant in leeftijd, verbale intelligentie, gebruik van alcohol, tabak of cannabis. XTC-gebruikers hadden wel meer amfetamine en cocaïne gebruikt. Mannen waren gemiddeld 3,1 jaar ouder en gebruikten meer alcohol (gemiddeld 7,7 eenheden/week) dan vrouwen.

Mannen in de XTC+-groep hadden significant meer XTC-pillen gebruikt dan vrouwen in deze groep. De gemiddelde dosis en het totaal aantal XTC-pillen/kg lichaamsgewicht was hoger bij de zware mannelijke XTC-gebruikers dan bij de vrouwen in deze groep.

Resultaten van het SPECT-onderzoek

Bij analyse van alle 6 hersengebieden samen en van alle 4 groepen tegelijk werd er een significant effect van groep (p = 0,041) en van groep × geslacht (p = 0,022) gevonden op de algehele bindingsratio. Dit gaf aan dat er een significante relatie tussen XTC-gebruik en ¹²³I-?-CIT-binding was en dat deze relatie significant verschillend was voor mannen en vrouwen. Ten opzichte van de XTC-naïeve controlepersonen waren de algehele ¹²³I-?-CIT-bindingsratio's significant lager bij vrouwelijke, maar niet bij mannelijke XTC+-gebruikers (figuur 1). Ook wanneer de 6 hersengebieden apart werden geanalyseerd, waren in alle hersengebieden de bindingsratio's bij vrouwelijke, maar niet bij mannelijke XTC+-gebruikers lager dan bij controlepersonen.

Bij vrouwelijke noch mannelijke matige XTC-gebruikers waren de bindingsratio's verschillend van die van controlepersonen. Bij vrouwelijke ex-XTC+-gebruikers waren de algehele bindingsratio's significant hoger dan bij vrouwelijke actuele XTC+-gebruikers (p = 0,004), maar niet verschillend van die van controlepersonen (p = 0,524). Dit suggereerde dat de effecten van XTC (tenminste gedeeltelijk) reversibel waren. In de analyse per ROI werd echter een trend gevonden waarbij de binding ook 1 jaar na het laatste gebruik nog verlaagd was in de pariëto-occipitale cortex (p = 0,059) en de occipitale cortex (p = 0,107) van vrouwelijke ex-XTC+-gebruikers ten opzichte van controlepersonen. De effecten van potentiële ‘confounders’ op de zo-even geschetste resultaten waren niet significant (leeftijd: p = 0,492 en depressie: p = 0,539). Een significante correlatie tussen de ¹²³I-?-CIT-binding (algehele binding) en de mate van XTC-gebruik werd wel bij vrouwen (r = 0,33; p = 0,048), maar niet bij mannen (r = 0,07; p = 0,699) gevonden.

Resultaten van het geheugenonderzoek

In deze studie werden alleen de corticale bindingsratio's van XTC+-, ex-XTC+-gebruikers en controlepersonen gebruikt, omdat wij met name geïnteresseerd waren in de langetermijneffecten van zwaar XTC-gebruik op het geheugen en op 5-HT-neuronen in hersengebieden die bij het geheugen een belangrijke rol spelen, zoals de neocortex. De 15-WT-scores zijn in figuur 2 samengevat, corticale bindingsratio's (voor mannen en vrouwen samen) in figuur 3. Van 2 controlepersonen en 1 zware XTC-gebruiker waren geen 15-WT-scores beschikbaar. Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en verbale intelligentie herinnerden zowel recente als ex-XTC+-gebruikers zich significant minder woorden op de 15-WT (bij onmiddellijke en bij uitgestelde reproductie). Het effect van XTC op het geheugen was voor mannen en vrouwen niet verschillend. XTC+-gebruikers hadden significant lagere corticale bindingsratio's dan controlepersonen, terwijl bindingsratio's bij ex-XTC+-gebruikers niet verschilden van die van controlepersonen. De 15-WT-scores hingen niet samen met de corticale ¹²³I-?-CIT-bindingsratio, de duur van de XTC-abstinentieperiode of de mate van eerder cannabis-, amfetamine- of cocaïnegebruik. De 15-WT-scores met onmiddellijke reproductie hingen echter wel significant samen met de mate van XTC-gebruik (r = 0,29; p = 0,049).

beschouwing

De resultaten van onze studie geven aan dat frequent of zwaar gebruik van XTC samenhing met een afname in cerebrale dichtheid van de serotoninetransporter, en dat vrouwen en mannen leken te verschillen in hun gevoeligheid voor de neurotoxische effecten van XTC. Bij vrouwen ging XTC-gebruik samen met een dosisgerelateerde afname van SERT. ‘Matig’ gebruik van XTC leek niet tot een afname in SERT te leiden. De effecten van zwaar XTC-gebruik leken zich in de meeste hersengebieden bij vrouwen te herstellen, ofschoon niet kon worden uitgesloten dat dit herstel niet of pas veel later op zou treden in de pariëto-occipitale en occipitale cortex. Bij personen die meer dan 1 jaar geleden gestopt waren met zwaar XTC-gebruik waren nog steeds geheugenproblemen aanwezig, die in omvang vergelijkbaar waren met die van recente gebruikers. De mate van XTC-gebruik leek samen te hangen met de ernst van de geheugenproblemen, maar de ernst van geheugenproblemen hing niet samen met de mate van de SERT-afname.

In deze studie waren XTC-gebruikende vrouwen gevoeliger dan mannen voor een dosisgerelateerde afname in SERT-dichtheid. Dergelijke geslachtsverschillen in de effecten van XTC op SERT zijn niet eerder beschreven. Andere onderzoekers includeerden alleen mannelijke XTC-gebruikers,7 terwijl weer anderen een SERT-afname zagen bij zowel mannelijke als vrouwelijke XTC-gebruikers.6 Wel observeerden de laatsten eerder een grotere afname in de serotoninemetaboliet 5-hydroxyindolazijnzuur in de liquor bij vrouwelijke dan bij mannelijke XTC-gebruikers.14 De beschreven geslachtsverschillen in gevoeligheid in onze studies konden niet worden verklaard door verschillen in leeftijd of verschillen in de hoeveelheid gebruikt XTC per kg lichaamsgewicht. Waardoor vrouwen anders reageren op XTC dan mannen, is niet bekend. Misschien is er een hormonaal effect: oestrogenen beïnvloeden immers de serotoninehuishouding. Wellicht ook zijn de geslachtsverschillen in XTC-gevoeligheid terug te voeren op geslachtsgebonden patronen in druggebruik. Toekomstige studies in grotere experimentele groepen zullen onze bevindingen moeten bevestigen.

Onze data suggereren ook dat de effecten van XTC op SERT in de meeste hersengebieden van vrouwelijke XTC-gebruikers (in ieder geval voor een deel) reversibel zijn. Deze bevindingen komen goed overeen met de resultaten van eerdere studies voor met MDMA behandelde apen.15 Om een definitief antwoord te kunnen geven op de vraag naar de (ir)reversibiliteit van schade door XTC's zijn prospectieve studies noodzakelijk.

De aanwezigheid van geheugenproblemen bij zware XTC-gebruikers is ook in overeenstemming met eerdere studies.16 Ook wij vonden dat gebruik van meer XTC samengaat met ernstiger geheugenproblemen. Het feit dat bij de ex-gebruikers vergelijkbare geheugenproblemen werden gevonden als bij recente gebruikers, suggereert dat de effecten van XTC op het geheugen van lange duur kunnen zijn. Dit in tegenstelling tot de corticale SERT-dichtheid, die zich lijkt te herstellen. Ofschoon SERT een belangrijke rol lijkt te spelen in cognitieve processen als het geheugen,17 vonden wij geen verband tussen corticale SERT-dichtheid en geheugen. Mogelijk ligt de discrepantie aan de meetmethode, waarbij niet alle hersengebieden die betrokken zijn bij het functioneren van het geheugen bestudeerd konden worden. In de hippocampus bijvoorbeeld, een structuur die zeer belangrijk is voor geheugenprocessen, kan de SERT-dichtheid niet betrouwbaar gemeten worden met SPECT. Het is niet ondenkbaar dat de afname door XTC-gebruik in dit hersengebied groter is, of de regeneratie minder. Voor één specifiek hersendeel, de visuele cortex, bestaan al aanwijzingen dat het herstel daar achterblijft.15

Aangezien ¹²³I-?-CIT niet alleen bindt aan SERT, maar ook aan DAT, kunnen onze bevindingen niet definitief aan veranderingen in SERT alleen worden toegeschreven: de middenhersenen, thalamus en neocortex bevatten naast SERT ook DAT. Echter, studies bij proefdieren hebben aangetoond dat binding van ¹²³I-?-CIT in deze hersengebieden voornamelijk met SERT verband houdt,9 18 en dat ?-CIT zowel een subcorticale als corticale SERT-afname in met MDMA behandelde proefdieren kan detecteren.18 19 Het blijft echter een aanname dat een afname in SERT direct 5-HT-neuronale schade weergeeft.

Daarnaast is het mogelijk, zoals met alle retrospectieve studies, dat onze bevindingen (deels) veroorzaakt werden door preëxistente verschillen tussen XTC-gebruikers en controlepersonen: zo zouden personen met een lage SERT-dichtheid gepredisponeerd kunnen zijn om XTC te gaan gebruiken.20 Een lage SERT-dichtheid zou bijvoorbeeld kunnen samenhangen met een impulsieve levensstijl. Toekomstig prospectief onderzoek zal ook hier uitsluitsel moeten geven. Daarnaast zijn XTC-gebruikers veelal polydruggebruikers. Theoretisch zouden onze bevindingen dan ook kunnen berusten op andere drugs dan XTC. Dit is echter onwaarschijnlijk, aangezien van de andere drugs (met name amfetamine en cocaïne) bekend is dat ze geen schade aan 5-HT-neuronen veroorzaken. Wij kunnen niet volledig uitsluiten dat de gevonden geheugenproblemen bij de XTC-gebruikers verband houden met cannabisgebruik, maar wij vonden geen verband tussen 15-WT-scores en cannabisgebruik. Recentelijk is aangetoond dat de effecten van cannabis op het geheugen na 3 weken niet meer aanwezig zijn.21 Aangezien in deze studie een abstinentieperiode van 3 weken werd gehandhaafd, is het niet waarschijnlijk dat cannabisgebruik de geheugenproblemen bij de XTC-gebruikers verklaart.

conclusie

Op basis van de hier gepresenteerde bevindingen en gegevens uit de literatuur concluderen wij dat er duidelijke aanwijzingen zijn dat zwaar XTC-/MDMA-gebruik kan leiden tot schade aan serotonineproducerende hersencellen, dat dit gemakkelijker gebeurt bij vrouwen dan bij mannen en dat zwaar XTC-gebruik bovendien is gerelateerd aan geheugenstoornissen. Tenslotte lijken de hier gepresenteerde gegevens te wijzen op (gedeeltelijk) herstel van serotonineproducerende hersencellen na het staken van het XTC-gebruik, maar volledige zekerheid bestaat daarover niet. In tegenstelling hiermee lijken de effecten van XTC op het geheugen van langduriger aard.

Financiële ondersteuning: deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (Directie Geestelijke gezondheidszorg, Verslavingszorg en Maatschappelijke opvang, nr. 43894).