Koolhydraatdeficiënt transferrine en ethylglucuronide

Verdieping Labquiz

Overmatig alcoholgebruik – bij een man meer dan 21 standaardglazen per week en bij een vrouw meer dan 14 – wordt vaak niet herkend omdat de patiënt het niet spontaan meldt en het ontkent of bagatelliseert als ernaar gevraagd wordt.1 Problematisch alcoholgebruik wordt door de Nederlandse huisartsen gedefinieerd als een drinkpatroon dat leidt tot lichamelijke klachten en/of psychische of sociale problemen dan wel verhindert dat bestaande problemen adequaat worden aangepakt.2 De volgende signalen kunnen wijzen op problematisch alcoholgebruik: vermoeidheid, hypertensie, maag-darmklachten, slaapproblemen en gebruik van slaapmedicatie, angst, neerslachtigheid, onverzorgd uiterlijk, tremoren, veelvuldig artsenbezoek zonder duidelijke hulpvraag of diagnose, verminderde algemene conditie, geheugenproblemen, regelmatig ongevallen en botbreuken, jicht, seksuele problemen, signalen uit de omgeving, leverfunctiestoornissen en alcoholgeur.

Als de behandelend arts aan een alcoholprobleem denkt, dan is de meest logische stap een goede anamnese en lichamelijk onderzoek. Voor de anamnese wordt geadviseerd gebruik te maken van een goed screeningsinstrument, zoals de ‘Alcohol use disorders identification test’ (AUDIT) of de ‘five-shot’-vragenlijst.2 Bij lichamelijk onderzoek dient men extra aandacht te hebben voor de aanwezigheid van erythema palmare, ‘spider’-naevi en leververgroting. Als dit geen aanknopingspunten oplevert voor problematisch alcoholgebruik, kan de arts toch het gevoel houden dat alcoholgebruik mogelijk een rol speelt bij de klachten van de patiënt. Bepaling van koolhydraatdeficiënt transferrine (CDT) in bloed kan dan een goede strategie zijn.

Een vergelijkbaar gevoel maken hulpverleners in een verslavingskliniek mee als patiënten terugkomen van een verlof of als patiënten er overdag met hun gedachten niet bij zijn tijdens de behandeling. De doelstelling van de behandeling is dat de patiënt geen alcohol gebruikt, maar hoe controleer je dat als 1 consumptie van alcohol na een uur al geklaard is door het lichaam? Bepaling van ethylglucuronide (EtG) in urine kan hierbij behulpzaam zijn.

Klassieke indicatoren MCV, γ-GT en ASAT/ALAT-ratio

De klassieke indicatoren van overmatig alcoholgebruik – MCV, γ-GT en ASAT/ALAT-ratio – zijn minder sensitief en specifiek dan een vragenlijst als de AUDIT.3 Bij een studie onder 1992 patiënten in een huisartsenpraktijk werd een vergelijkbaar resultaat gevonden.4 In deze studie werden tevens verschillende vragenlijsten met verschillende afkappunten vergeleken. De five-shottest met een afkappunt van 2,5 bleek het beste te voldoen. Een CDT-bepaling kwam bij deze studies minder goed naar voren dan de vragenlijsten. Er werd echter wel gebruikgemaakt van een oudere, kwalitatief minder goede bepalingsmethode.

Bepaling van CDT

Het eiwit transferrine heeft normaliter 2 koolhydraatketens met elk 0-4 siaalzuurgroepen. Er zijn dus 9 isovormen van transferrine (asialo-, monosialo-, disialo-, …, octasialo-transferrine). Onder invloed van alcohol en aceetaldehyde, een afbraakproduct van alcohol, ontstaat meer transferrine waarbij 1 of beide koolhydraatketens ontbreken; dit verklaart de naam ‘koolhydraatdeficiënt transferrine’. CDT is de Engelse afkorting van ‘carbohydrate deficient transferrin’. De halfwaardetijd van CDT is circa 2 weken.

CDT werd vroeger gedefinieerd als asialo-, monosialo- of disialotransferrine, omdat deze isovormen met oudere analytische methodes als één groep werden gemeten. Later ontdekte men dat disialotransferrine het sterkst correleert met alcoholgebruik. Daarom wordt de uitslag bij de modernere bepalingen, gebaseerd op vloeistofchromatografie (HPLC) en capillaire elektroforese, uitgedrukt als percentage disialotransferrine (%DST) van de totale hoeveelheid transferrine.5

De sinds 2007 bestaande CDT-latex-methode, een immunochemische bepaling, is een uitzondering op deze technieken. Deze immunochemische methode meet naast disialotransferrine ook monosialo- en asialotransferrine. Bij deze methode is de afkapwaarde daarom hoger dan die van HPLC en capillaire elektroforese; de gemeten waarde wordt gerapporteerd als %CDT.5

De afkappunten en sensitiviteit verschillen per testmethode. Testmethodes met een hoge kwaliteit zijn de HPLC-methode volgens Helander, de N-Latex-CDT-methode van Siemens, de ‘CEoFix CDT’-test van Analis, de ‘ClinRep CDT’-methode van Recipe, de ‘Capillarys CDT’-bepaling van Sebia en de ‘Ready-Prep %CDT’-HPLC-methode van Agilent.5

Correleert CDT met de hoeveelheid genuttigde alcohol?

Een hoge consumptie van alcohol – minimaal 60-80 g alcohol per dag, wat overeenkomt met circa 7 glazen drank per dag – gedurende minimaal 10 dagen is vereist om de CDT-waarde te verhogen. Daarmee is deze biomarker een typische langetermijnmarker, geschikt voor het vaststellen van alcoholmisbruik.6 De halfwaardetijd van CDT is circa 2 weken. Als een CDT-waarde afwijkend is, kan de bepaling ook gebruikt worden om abstinentie of mindering te monitoren. Een CDT-bepaling is een standaardonderdeel van de rijbewijskeuringen die worden uitgevoerd door psychiaters ten behoeve van het Centraal Bureau Rijvaardigheid (CBR).7 Naarmate de uitslag meer afwijkt van de referentiewaarde, des te groter de kans dat er sprake is van alcoholmisbruik. Leveraandoeningen, zoals cirrose en leverfalen, maar ook zwangerschap kunnen een licht verhoogde disialotransferrinewaarde geven zonder dat alcohol in het spel is.8,9

CDT bij de diagnostiek van alcoholmisbruik

De NHG-standaard ‘Problematisch alcoholgebruik’ en de multidisciplinaire richtlijn ‘Stoornissen in het gebruik van alcohol’ adviseren ter opsporing van overmatig alcoholgebruik geen CDT-bepaling te verrichten, maar gebruik te maken van een vragenlijst zoals de AUDIT of een five-shottest.1,2 Toch laten 2 studies zien dat een CDT-bepaling bij screenen in de eerste lijn kosteneffectief kan zijn als overmatig alcoholgebruik wordt vermoed, maar de antwoorden op een vragenlijst daar geen aanwijzingen voor geven.10,11

In de betreffende studies was CDT bepaald met de oude Axis-Shield-test. De sensitiviteit van de CDT-bepalingen is sindsdien echter fors verbeterd, van minder dan 20% in het verleden naar ten minste 50% tegenwoordig.5,12,13 In tabel 1 wordt een vergelijking gemaakt tussen de voorspellende waarden en de diagnostische winst van een five-shotvragenlijst en een CDT-bepaling. Voor de sensitiviteit en specificiteit zijn wij uitgegaan van een Belgische studie en de richtlijn ‘CDT’ van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie.4,5 Duidelijk is te zien dat de CDT-bepaling een grotere positief voorspellende waarde heeft dan de vragenlijst, terwijl de negatief voorspellende waarde zeer acceptabel blijft.

Hetzelfde gaat op voor de diagnostische winst – dat is het verschil tussen a-priorikans (voorafkans) en a-posteriorikans (achterafkans) – op de aanwezigheid van alcoholafhankelijkheid. Bij een positieve testuitslag is de diagnostische winst duidelijk verhoogd, terwijl deze bij een negatieve testuitslag acceptabel blijft. In de 2 eerder genoemde studies, die lieten zien dat een CDT-bepaling kosteneffectief zou zijn, werd deze bepaling gebruikt als aanvulling op screening met een vragenlijst. Daarbij verdisconteerden de onderzoekers de baten van de behandeling.10,11 In een onderzoek naar opportunistisch screenen in de eerste lijn werd berekend dat het opsporen van 1 patiënt met behulp van een vragenlijst ruim ₤ 16 kost.3 Met behulp van een CDT-bepaling is dit ₤ 390. De onderzoekers geven niet aan welke – oude – CDT-test ze hadden gebruikt.

Het nut van een CDT-bepaling bij een algemene screening in de tweede lijn is minder eenduidig. Omdat de prevalentie van excessief alcoholgebruik hoog is bij patiënten met psoriasis, screenden onderzoekers een cohort van 135 patiënten in hun dermatologische praktijk.14 Bij 43 patiënten gaf een vragenlijst, de AUDIT, aan dat er sprake was van overmatige alcoholconsumptie. Met behulp van een CDT werden 7 patiënten extra geïdentificeerd. Een screening bij 1233 patiënten op een SEH-afdeling liet zien dat een CDT-bepaling voorlopig geen meerwaarde heeft.15 Deze bevindingen zeggen echter niets over het nut van een CDT-bepaling als de arts vermoedens van overmatig alcoholgebruik blijft houden.

Alles bij elkaar genomen achten wij het zinvol een CDT-bepaling te verrichten bij incidentele patiënten bij wie men blijft twijfelen over alcoholmisbruik, ook als de uitslag van de vragenlijst niet op alcoholmisbruik wijst. Het routinematig laten bepalen van CDT zonder voorafgaande five-shottest bevelen wij niet aan.

Bepaling van EtG

Ethanol wordt in het lichaam vooral afgebroken tot aceetaldehyde en azijnzuur. Een klein percentage (0,02%) wordt echter door conjugatie met glucuronzuur omgezet in EtG. Deze stof is stabiel, niet vluchtig en is 3-5 dagen na alcoholgebruik aantoonbaar in urine.6

EtG bij de diagnostiek van alcoholgebruik

Geringe consumptie van alcohol geeft al een verhoogde EtG-waarde. Het is daarom een geschikte test voor het vaststellen van alcoholgebruik.6 Een positieve testuitslag zegt nauwelijks iets over de hoeveelheid gebruikte alcohol. Deze test is dus niet geschikt voor het vaststellen van alcoholmisbruik.

EtG heeft een halfwaardetijd van 2-3 dagen. Omdat het een marker is voor incidenteel gebruik van alcohol is een EtG-bepaling bruikbaar voor het volgen van patiënten die absoluut geen alcohol mogen gebruiken. Hierbij hoeven we niet alleen te denken aan patiënten die aan een abstinentieprogramma voor alcoholafhankelijkheid deelnemen of die een forensisch-psychiatrische behandeling ondergaan, maar ook aan patiënten op een wachtlijst voor levertransplantatie en patiënten die voor hepatitis C behandeld worden; in al deze situaties moet de patiënt het gebruik van alcohol absoluut vermijden.

Hoe sensitief en specifiek zijn de bepalingen van CDT en EtG voor de diagnoses ‘alcoholmisbruik’ en ‘alcoholgebruik’?

De sensitiviteit en specificiteit van de CDT-test zijn afhankelijk van de methode. De sensitiviteit en specificiteit van testmethodes met een hoge kwaliteit – ook geschikt voor CBR-rijbewijskeuringen – zijn in tabel 2 weergegeven. Van een laboratorium mag verwacht worden dat het 1 van de 6 betrouwbare testvormen gebruikt. Omdat de beslisgrens per test verschilt, mag eveneens verwacht worden dat het laboratorium bij de uitslag vermeldt welke test gebruikt is. Met de huidige methodes kunnen fout-positieve uitslagen door erfelijke varianten van de verschillende isovormen goed onderscheiden worden.

De sensitiviteit en specificiteit van een EtG-bepaling in de urine is hoog, respectievelijk 98,7 en 98,0% bij een afkapwaarde van 500 μg/l voor de ‘DRI’-EtG-enzymimmunoassay.16 De waarde is gevoelig voor verdunning van de urine. Daarom wordt ook de creatinineconcentratie gemeten en een afkapwaarde van 57 μg/mmol voor de EtG/creatinine-ratio gehanteerd.

Fout-negatieve uitslagen komen vooral voor bij urineweginfecties door versnelde afbraak van EtG.6 Fout-positieve waarden komen voor bij gebruik van chloralhydraat.17

Referentiewaarden, kritisch verschil en klinische significantie van CDT

Bij een normale verdeling van de CDT-waarden is de referentiewaarde per definitie de bovengrens van de centrale 95%, ofwel het 97,5e percentiel, van een gezonde, niet of weinig drinkende populatie. Tot deze populatie worden personen gerekend die maximaal 20 gram alcohol – 2 standaardglazen – per dag drinken. Deze 97,5e percentiel is niet de ondergrens van problematisch drinken. Voor het bepalen van de afkapwaarde moet rekening worden gehouden met meetonzekerheden binnen en tussen laboratoria, de biologische variatie van een individu en gemiddeld hogere CDT-waarden bij overmatig alcohol drinkende mensen (voor deze laatste groep ontbreken referentiewaarden).5 Daarom hanteert men een marge bovenop de referentiewaarde in de gezonde populatie; dit extra percentage afwijkend transferrine wordt het kritisch verschil genoemd. De referentiewaarde plus het kritisch verschil is de afkapwaarde of beslisgrens voor wel of niet overmatig drinken. Boven deze afkapwaarde is het voor 95% zeker dat er sprake is van overmatig alcoholgebruik. In tabel 2 zijn referentiewaarden, kritisch verschil en beslisgrenzen per test weergegeven.

Referentiewaarden en klinische significatie van EtG

EtG kan alleen gevormd worden in aanwezigheid van alcohol. Elke meetbare hoeveelheid EtG wijst echter niet op het gebruik van alcohol. Er moet rekening gehouden worden met contact met geringe hoeveelheden alcohol. In een studie werden 20 vrijwilligers verzocht veelvuldig te gorgelen met ethanolhoudend mondwater (12% ethanol). In totaal werden 94 urinemonsters afgenomen. De hoogst gemeten waarde was 345 μg/l.18 In een andere studie behandelden 9 vrijwilligers hun handen veelvuldig met alcohol-gel. In 88 porties ochtendurine van deze vrijwilligers werden EtG-waarden gevonden tot 120 μg/l.19

Daarnaast is de EtG-waarde gevoelig voor verdunning van urine. Als afkapwaarde voor wel of geen gebruik van alcohol is gekozen voor 500 μg/l EtG en voor 57 μg/mmol voor de EtG/creatinine-ratio.

Kosten CDT- en EtG-test

De kosten van screening middels een CDT-bepaling in bloed of EtG-immunoassays zijn respectievelijk € 26 en € 8, exclusief afnamekosten. De kosten voor onderzoek ter bevestiging van een afwijkende uitslag zijn beduidend hoger en bedragen voor beide bepalingen ten minste € 50.

Valkuilen

Testen op alcoholgebruik of -misbruik kan de arts-patiëntrelatie ernstig schaden. Zoals van de patiënt verwacht mag worden dat hij open kaart speelt, zo hoort de arts dat ook te doen. De aanvraag van de CDT- en EtG-bepalingen moet daarom altijd vooraf met de patiënt besproken worden. Dit moet op zo’n manier gebeuren dat de patiënt zich niet betrapt voelt wanneer op grond van de uitslag gedacht wordt aan overmatig alcoholgebruik.

Als de uitslag negatief is, dan is het goed gebruik de patiënt te complimenteren binnen het kader van motiverende gespreksvoering. Als alcoholmisbruik of -gebruik aangetoond wordt met een CDT- of EtG-bepaling, dan dient de uitslag gebruikt te worden om te bespreken wat er moeilijk is en wat de patiënt nodig heeft om zijn of haar alcoholgebruik te minderen dan wel te stoppen. Dit is vergelijkbaar met de handelwijze bij labuitslagen van patiënten met diabetes mellitus of andere chronische aandoeningen.

De patiënt hoort altijd gewezen te worden op de mogelijkheid van een contra-expertise. Die hoeft niet alleen plaats te vinden in een juridisch kader, zoals bij rijbewijskeuringen, maar kan ook verricht worden als de uitslag grote consequenties heeft, bijvoorbeeld ontslag uit een verslavingskliniek of het schrappen van een wachtlijst voor levertransplantatie.

Conclusie

Koolhydraatdeficiënt transferrine (CDT) is een biomarker voor overmatig alcoholgebruik, maar een vragenlijst in de vorm van de five-shottest verdient de voorkeur als men een patiënt wil screenen op overmatig alcoholgebruik. Als men twijfels blijft houden over de mogelijkheid van alcoholmisbruik, dan is bepaling van CDT een goede aanvulling. Als de uitslag afwijkend is, kan ze ook gebruikt worden om dit misbruik te monitoren. Ethylglucuronide (EtG) is een marker voor incidenteel gebruik van alcohol. Deze kan gebruikt worden bij het volgen van patiënten die absoluut geen alcohol mogen gebruiken. Niet alleen de patiënt maar ook de aanvragend arts moet volledig open kaart spelen bij het aanvragen van een CDT- of EtG-bepaling.