Juveniele idiopathische artritis

Juveniele idiopathische artritis (JIA), of jeugdreuma, is de meest voorkomende oorzaak van gewrichtsontsteking op de kinderleeftijd. Het is een overkoepelende term voor alle vormen van chronische artritis zonder duidelijke oorzaak, die ontstaan vóór de leeftijd van 16 jaar en minimaal 6 weken aanhouden. De prevalentie wordt geschat op 1:1000 kinderen in de westerse wereld.1 JIA wordt gekenmerkt door ontsteking van het gewrichtsslijmvlies (synovitis), hetgeen bij langdurige ontsteking kan leiden tot blijvende schade aan kraakbeen en bot van het gewricht. JIA is een klinische diagnose die gesteld wordt na uitsluiting van andere oorzaken van artritis.

Uitgebreid onderzoek naar JIA heeft geleid tot nieuwe inzichten en ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling. Begrip van de pathogenese en de immunologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekte, is toegenomen. Er is meer kennis over de mogelijke waarde van de serumeiwitten en moleculaire biomarkers die een rol blijken te spelen bij JIA. Met beeldvormend onderzoek is het mogelijk geworden de mate van gewrichtsontsteking en ziekteactiviteit te objectiveren. Verder hebben nieuwe behandelstrategieën geleid tot eerdere ziekteremissie en een verbetering van de uiteindelijke prognose. In dit artikel geven wij een overzicht van JIA met veel aandacht voor deze recente ontwikkelingen.

JIA-classificatie

JIA wordt onderverdeeld in 7 categorieën volgens de criteria van de ‘International League of Associations for Rheumatology’ (ILAR), met als doel het creëren van homogene subgroepen: systemische JIA (sJIA), oligoarticulaire JIA, RF-negatieve polyarticulaire JIA, RF-positieve polyarticulaire JIA, enthesitis-gerelateerde artritis (ERA), psoriatiforme JIA (PsJIA) en ongedifferentieerde JIA (tabel 1).2

De verwachting was dat deze indeling op termijn het inschatten van de ziekteprognose en het inzetten van de juiste behandeling zou vergemakkelijken. Dat deze verwachting nog niet is uitgekomen, heeft een aantal oorzaken. Ten eerste blijft het classificeren lastig door overlap van diverse categorieën.3 Soms liggen diagnosen dicht bij elkaar. Zo onderscheiden de twee belangrijkste categorieën, oligoarticulaire en polyarticulaire JIA, zich slechts door het aantal klinisch aangedane gewrichten.3 Ten tweede bestaat er discussie over de classificatiecriteria. De aanwezigheid van antinucleaire autoantistof (ANA) wordt in de ILAR-classificatie volledig buiten beschouwing gelaten, ondanks aanwijzingen dat deze marker wijst op een specifiek ziektebeloop met een ander risico op complicaties.4 Een ander discussiepunt is dat systemische JIA wat betreft pathogenese en kliniek essentieel verschilt van de andere vormen van JIA.5 De vraag is of sJIA daarom niet als aparte entiteit beschouwd moet worden buiten de JIA-classificatie.

Pathogenese

De pathogenese van JIA is nog niet volledig bekend, maar recent onderzoek heeft tot veel nieuwe inzichten geleid. Naast de bekende genetische factoren zijn waarschijnlijk ook omgevingsfactoren zoals infecties betrokken bij het ontstaansproces van JIA, al is hier nog geen eenduidig bewijs voor.1

De genetische invloed wordt geïllustreerd door tweelingstudies met een concordantie van 25-40%.10 Voorts is de samenhang tussen HLA-genen en verschillende JIA-categorieën overtuigend aangetoond, zoals de associatie van enthesitis-gerelateerde artritis met HLA-B27.1 Ook een beperkt aantal non-HLA-genen, waaronder PTPN22, IL2RA, IL2-IL21, STAT4, CD247 en de TRAF1/C5-genregio, blijken een verband te hebben met JIA. Deze genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij verschillende immunologische processen.11-13 Door internationale samenwerkingsverbanden worden nu grote populaties JIA-patiënten in genoombrede associatiestudies (‘genome wide association studies’) onderzocht, wat in de toekomst zal leiden tot de identificatie van andere betrokken genen.11 Geschat wordt dat de HLA-regio’s en de non-HLA-loci die nu bekend zijn, samen 20-25% van het risico op JIA verklaren.13

De onderliggende immunologische mechanismen verschillen per JIA-categorie. Bij sJIA wordt het aangeboren immuunsysteem van macrofagen geactiveerd. Dit leidt tot verhoogde cytokinewaarden van interleukine(IL)-18, IL-1 en IL-6.1 De gestoorde functie van ‘natural killer’-cellen lijkt specifiek te zijn voor sJIA en speelt mogelijk een rol bij het ontstaan van het macrofagenactivatiesyndroom.14 De onderliggende mechanismen in de andere JIA-categorieën, zoals oligo- en polyarticulaire JIA, lijken meer te berusten op een afwijking in het verworven immuunsysteem die resulteert in geactiveerde, autoreactieve T-cellen.1 Ook is met genetisch onderzoek het belang aangetoond van de regulatie van de T-cel-groeifactor IL-2, die de balans tussen T-celactivatie en immuuntolerantie bepaalt.13

De moleculaire bevindingen sluiten goed aan bij de ontwikkelingen rond nieuwe behandelingen, zoals uitgelegd onder het kopje ‘behandeling’. Ook is recent aangetoond dat verhoogde uitscheiding in het bloed van de biomarkers S100A12 en MRP8/14 door geactiveerde granulocyten en macrofagen duidt op hun directe betrokkenheid bij de inflammatie bij JIA. Deze biomarkers lijken als maat voor ziekteactiviteit gevoeliger dan de BSE of CRP-waarde.15

Diagnostiek

JIA kent een grote variatie in de eerste klinische presentatie, zoals ook blijkt uit de verschillende bovengenoemde categorieën. JIA is een diagnosis-per-exclusionem die wordt gesteld op basis van klinische kenmerken na uitsluiting van andere oorzaken (tabel 2). Er bestaat geen gouden standaard voor JIA. De anamnese en het lichamelijk onderzoek zijn van groot belang voor het stellen van de diagnose; aandachtspunten hiervoor zijn beschreven in tabel 3.

JIA en reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen zijn verschillende ziektebeelden. Het belangrijkste onderscheid wordt gemaakt op basis van leeftijd bij presentatie. In tegenstelling tot RA bij volwassenen, waarbij de kleine hand- en voetgewrichten vaak zijn aangedaan, zijn bij JIA vooral de knie, enkel en pols betrokken (Hemke en Nusman, schriftelijke mededeling, 2013). In het bloed treft men bij RA zeer frequent reumafactor (RF) en autoantistoffen tegen cyclisch citrullinepeptide (anti-CCP) aan, terwijl ANA juist weer vaker wordt aangetoond bij JIA. De aanwezigheid van deze autoantistoffen is echter niet bewijzend of specifiek voor RA of JIA.

Er zijn diverse uitkomstmaten ontwikkeld om de ziekteactiviteit bij een patiënt met JIA te kwantificeren. Deze uitkomstmaten worden steeds vaker gebruikt, zowel in onderzoeksverband als in de dagelijkse praktijk.6 Een veelbelovende klinische JIA-uitkomstmaat is de ‘Juvenile Arthritis Disease Activity Score’ (JADAS), die uit de volgende 4 variabelen bestaat: (a) globale ziekteactiviteit volgens de arts, gescoord op een visueel-analoge schaal (VAS); (b) globaal welbevinden volgens de patiënt en een ouder, gescoord op een VAS; (c) aantal gewrichten met een actieve ontsteking; en (d) de BSE.6

Deze variabelen als maat voor ziekteactiviteit zullen in de toekomst zeker gaan veranderen. Zoals eerder al aangegeven werd, zijn nieuwe biomarkers zoals MRP8/14 en S100A12 gevoeliger parameters dan de BSE of CRP.15 Ook beeldvormend onderzoek zal in de toekomst een vast rol krijgen bij het bepalen van ziekteactiviteit, is onze stellige verwachting.

Beeldvormend onderzoek

Subtiele artritis is soms moeilijk vast te stellen bij lichamelijk onderzoek,7 en ook verandering van ziekteactiviteit in bepaalde gewrichten kan klinisch subtiel zijn. Beeldvormend onderzoek speelt daarom een steeds grotere rol bij het diagnosticeren van JIA, het monitoren van ziekteactiviteit en het evalueren van de respons op de therapie.16

Conventionele röntgenfoto’s hebben tegenwoordig beperkte waarde bij JIA: goede evaluatie van weke delen is lastig en ossale schade is pas in een laat ziektestadium zichtbaar. Voordelen van röntgendiagnostiek zijn de brede beschikbaarheid, de lage kosten en het bestaan van gevalideerde scoringssystemen voor het evalueren van onder andere schade en groei (zoals de ‘Dijkstrascore’).16

De grote kracht van echografisch onderzoek en MRI-onderzoek is dat het primaire aangrijpingspunt van de ziekte, de synoviale membraan, gevisualiseerd kan worden.16 Echografie is superieur aan het lichamelijk onderzoek als het erom gaat synovitis non-invasief te detecteren. Het is ook een praktisch hulpmiddel bij het plaatsen van echogeleide intra-articulaire injecties.16

MRI heeft een hoge sensitiviteit voor de detectie van artritis in het kaakgewricht en in andere gewrichten die vaak aangedaan zijn (targetgewrichten).8 MRI met contrasttoediening maakt het mogelijk om ontstekingen van het synovium en peesschedes aan te tonen, en ook beenmergoedeem, boterosies en kraakbeenschade (figuur 1).16,17 MRI is de enige beeldvormende techniek die objectief en zonder stralenbelasting alle relevante structuren die een rol spelen bij JIA volledig en in meerdere richtingen kan afbeelden. MRI-onderzoek is daarom een goed hulpmiddel bij het stellen van de diagnose en bij het monitoren van ziekteactiviteit en therapierespons.16

Zowel met echografisch onderzoek als met MRI is subklinische synovitis aangetoond bij een aanzienlijk deel van de patiënten die klinisch geen tekenen van actieve ziekte hadden.16,17 Het klinisch belang van deze bevindingen is vooralsnog onduidelijk; mogelijk helpt het bij het inschatten van het risico op het opvlammen (‘flaring’) van de ziekte na minderen of stoppen van medicatie. Om vast te stellen wat precies de betekenis is van subklinische synovitis, is vergelijking nodig met echo’s en MRI-scans van gewrichten van niet-aangedane controlepersonen en zouden JIA-patiënten langdurig gevolgd moeten worden.

Complicaties

De meest voorkomende complicaties van chronische artritis bij JIA zijn groeiafwijkingen van gewrichten, variërend van het lokaal voorlopen op de groei tot optreden van groeivertraging. Micrognatie, beenlengteverschil en een afwijkende gewrichtsstand kunnen het gevolg zijn van vroegtijdige uitgroei en het sluiten van de groeischijven door ontsteking van een gewricht.1

Uveïtis is een andere complicatie die op kan treden bij JIA. Deze komt voornamelijk voor bij ANA-positieve patiënten en kan in extreme gevallen zelfs tot blindheid leiden.1,9 JIA-patiënten moeten daarom minimaal 1 maal per jaar door een oogarts gecontroleerd worden volgens een speciaal protocol.9

Een acute en potentieel levensbedreigende complicatie van systemische JIA is het macrofagenactivatiesyndroom. Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door hemofagocytose en kan resulteren in pancytopenie, bloedingen ten gevolge van gedissemineerde intravasculaire stolling en orgaanfalen of multiorgaanfalen.5

Behandeling

Gedurende de afgelopen decennia is de behandeling van JIA sterk verbeterd. Het belangrijkste doel van de behandeling is het bereiken van klinische remissie. Volgens de Wallace-criteria moet daarvoor worden voldaan aan de criteria van inactieve ziekte (tabel 4).18 Naast medicatie zijn fysio- en ergotherapie en psychosociale ondersteuning belangrijke pijlers binnen de behandeling van JIA.1

In de huidige praktijk worden ‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (NSAID’s) nog altijd laagdrempelig gebruikt in de behandeling van JIA.1,20 Bij een monoartritis of beperkte oligoartritis is intra-articulaire injectie met glucocorticoïden een effectieve behandeling.1

Bij persisterende ziekteactiviteit wordt gestart met ‘disease modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Veruit de meest gebruikte DMARD is methotrexaat (MTX), gevolgd door sulfasalazine en leflunomide.20 MTX wordt eens per week oraal of subcutaan gebruikt, waarbij suppletie van foliumzuur wordt geadviseerd om leverenzymafwijkingen en beenmergdepressie te voorkomen.1

De werking van biologicals is gebaseerd op remming van cytokines die een sleutelrol spelen in de pathogenese van JIA. Een biological wordt gestart als MTX de ziekte onvoldoende in remissie brengt of in geval van medicatie-intolerantie.19 De meeste biologicals (etanercept, adalimumab en infliximab) zijn gericht op de remming van ‘tumor necrosis factor alfa’ (TNF-α). Bij de behandeling van sJIA is juist de remming van IL-1 (door anakinra en canakinumab), IL-6 (door tocilizumab) en geactiveerde T-cellen (door abatacept, bij persisterende polyartritis) effectief gebleken. Deze nieuwe behandelstrategieën zullen het gebruik van systemische glucocorticoïden terugdringen.20,22,23

De medicamenteuze behandeling is schematisch weergegeven in figuur 2; rekening wordt gehouden met specifieke patiëntkenmerken, mate van ziekteactiviteit en de aanwezigheid van risicofactoren.19 Een actueel discussiepunt op het gebied van behandeling is hoe snel met de achtereenvolgende middelen gestart moet worden (‘step-up’) om de ziekteactiviteit te onderdrukken. De nadruk ligt steeds meer op vroegtijdig medicamenteus ingrijpen met DMARD’s en biologicals, teneinde structurele schade aan gewrichten te voorkomen en normale groei en ontwikkeling te bevorderen.20 Ook de ontwikkeling van duidelijke ‘stopstrategieën’ vormen een belangrijk aandachtspunt. Zo is aangetoond dat langer doorbehandelen met DMARD’s bij klinische remissie van JIA de kans op een nieuwe ziekte-episode niet verkleint.21 Waarschijnlijk zal de beslissing om het gebruik van medicatie af te bouwen of te staken, in de toekomst mede tot stand komen door de toepassing van nieuwe biomarkers, zoals beeldvormend onderzoek, moleculaire testen en serumeiwitten.

Prognose

Het beloop van JIA varieert sterk tussen de verschillende categorieën en individuele patiënten. Circa 30% van de patiënten met oligoarticulaire JIA komt na behandeling in blijvende remissie, evenals een deel van de patiënten met sJIA. Voor de patiënten die niet in blijvende remissie komen, is de verwachting dat meer dan de helft van hen levenslang aan JIA zal lijden. Daarbij kan gedurende lange periodes weinig tot geen ziekteactiviteit aanwezig zijn.

Er is discussie over het juiste moment om het gebruik van medicatie te stoppen. Inactieve ziekte wordt bereikt bij naar schatting 40-60% van de JIA-patiënten en meestal wordt na 6-12 maanden inactieve ziekte het medicatiegebruik gestaakt.1 Binnen 1 jaar na het stoppen van de medicatie heeft de helft van de patiënten een opvlamming van de ziekte, binnen 2 jaar geldt dat voor 75% van de patiënten.21,24,25 De bepaling van biomarkers als MRP8/14 en het verrichten van beeldvormend onderzoek naar subklinische synovitis kan wellicht ondersteuning bieden bij de vraag of en wanneer medicatiegebruik gestopt kan worden. Mogelijk wordt het aantal nieuwe opvlammingen daarmee gereduceerd.

Tegenwoordig komen ernstige functionele beperkingen bij minder dan 10% van de JIA-patiënten voor.24 Huidige voorspellers voor een ernstig ziektebeloop op de lange termijn zijn polyartritis bij sJIA, symmetrische ziekte, vroege pols- of heupbetrokkenheid, RF- of anti-CCP-positiviteit en vroege afwijkingen op röntgenfoto’s.25 De voorspellende waarde van de recent gevonden biomarkers zal na verloop van tijd duidelijk worden.

Conclusie

Juveniele idiopathische artritis is een overkoepelende term voor chronische gewrichtsontsteking op de kinderleeftijd met onbekende oorzaak. Naast grote verschillen in het klinisch beeld en autoantistofprofielen onderscheiden JIA en reumatoïde artritis zich voornamelijk in de leeftijd waarop ze zich manifesteren. MRI-onderzoek bij JIA heeft toegevoegde waarde bij het diagnostisch proces en bij de evaluatie van ziekteactiviteit en respons op therapie.

De precieze onderliggende immunologische mechanismen van JIA zijn grotendeels onbekend, maar vormen wel belangrijke aangrijpingspunten voor therapeutische interventie. De behandeling van patiënten met JIA is primair gericht op het bereiken van klinische remissie en bestaat uit langdurig gebruik van medicatie – bij meer dan de helft van de patiënten zelfs jarenlang – naast ergo- en fysiotherapie en psychosociale ondersteuning. Met de komst van biologicals is de prognose van JIA-patiënten aanzienlijk verbeterd.

De nieuwe inzichten in de pathogenese en de huidige ontwikkelingen op het gebied van genetica, beeldvormende onderzoeken en het monitoren van de medicatierespons zullen naar verwachting leiden tot aanpassing van de JIA-classificatie en beter maatwerk in de behandeling van de individuele JIA-patiënt.

Leerpunten

• Juveniele idiopathische artritis (JIA) is de meest voorkomende oorzaak van chronische gewrichtsontsteking op kinderleeftijd. JIA begint als ontsteking van de synoviale membraan.

• JIA-aandoeningen worden geclassificeerd volgens de criteria van de ‘International League of Associations for Rheumatology’, maar de waarde daarvan staat ter discussie.

• MRI speelt een belangrijke rol in het diagnostisch proces en bij de evaluatie van ziekteactiviteit en respons op therapie.

• Vroege agressieve behandeling van patiënten met JIA kan tot snellere en blijvende klinische remissie leiden.

• Meer dan de helft van de JIA-patiënten heeft langdurige medicamenteuze en paramedische therapie nodig.

• De behandelend arts moet bij JIA beducht zijn op ernstige complicaties zoals invaliderende structurele gewrichtsschade, locale groeiverstoringen, uveïtis of het macrofagenactivatiesyndroom.