Intraoperatieve bepaling van parathormoon bij primaire hyperparathyreoïdie; vooral waardevol bij vermoeden van solitair bijschildklieradenoom en bij heroperatie

Inleiding

Primaire hyperparathyreoïdie wordt bij 80 van de patiënten door een solitair bijschildklieradenoom veroorzaakt, bij 15-20 is er hyperplasie of adenoomvorming in meerdere klieren en bij 0,5 wordt een bijschildkliercarcinoom gevonden. Primaire hyperparathyreoïdie kan vóórkomen als een geïsoleerde ziekte of als uiting van het multipele-endocriene-neoplasie(MEN)-syndroom: bij bijna 100 van de patiënten met MEN type 1 en bij 20-30 van degenen met MEN type 2A ontwikkelt zich uiteindelijk hyperparathyreoïdie.1

Tegenwoordig wordt tijdens bijschildklieroperaties vaak gebruikgemaakt van intraoperatieve bepalingen van parathormoon (PTH) om al tijdens de operatie te bepalen of de verwijdering van bijschildklierweefsel afdoende is.2-10 De chirurg kan dan beslissen of verdere exploratie van het halsgebied noodzakelijk is; een heroperatie, met toegenomen risico’s, wordt op deze manier voorkomen. Dankzij preoperatieve beeldvorming en intraoperatieve PTH-bepalingen wordt bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie in plaats van een dubbelzijdige operatie steeds vaker een enkelzijdige, minimaal invasieve benadering gekozen. Bij MEN-patiënten zijn in principe alle bijschildklieren aangedaan en is een dubbelzijdige halsexploratie de norm.11 12

Sommige auteurs zijn van mening dat de toegevoegde waarde van intraoperatieve PTH-bepalingen beperkt is.13-15 Onlangs werden ook in dit tijdschrift verschillende standpunten over de intraoperatieve PTH-bepaling belicht.13 16 Dit was voor ons reden om de waarde van de intraoperatieve PTH-bepaling in ons centrum na te gaan.

patiënten en methode

Patiënten

De resultaten van de intraoperatieve PTH-bepalingen werden geanalyseerd bij 75 achtereenvolgende patiënten die in de periode mei 2001-oktober 2005 in het Universitair Medisch Centrum (UMC) St Radboud een operatie ondergingen wegens primaire hyperparathyreoïdie. Het betrof 21 mannen en 54 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 55 jaar (SD: 16). Bij 19 patiënten was de hyperparathyreoïdie onderdeel van het MEN-1-syndroom en 4 van deze patiënten hadden voor de studieperiode reeds een operatie aan de bijschildklieren ondergaan. In totaal hadden 14 patiënten reeds een halsoperatie ondergaan voor de studieperiode (2 schildklieroperaties en 12 bijschildklieroperaties). In de studieperiode werden 5 patiënten (van wie 3 MEN-1-patiënten) tweemaal geopereerd. In totaal konden dus 80 operaties worden geanalyseerd. De uitgevoerde operaties waren onder te verdelen in: unilateraal (50), bilateraal (29) en thoracotomie (1).

Preoperatief lokaliserend onderzoek vond plaats middels bijschildklierscintigrafie, aangevuld met radiologisch onderzoek in de vorm van echografie, CT of MRI. Wanneer bij beeldvorming een solitair adenoom waarschijnlijk was, werd in principe enkelzijdig geopereerd. Bij MEN-1-patiënten werd altijd dubbelzijdig geëxploreerd en doorgaans een zogenaamde 3³/₄-resectie van de bijschildklieren (met thymectomie) uitgevoerd, dat wil zeggen met in situ laten van een kwart deel van een van de bijschildklieren of reïmplantatie van dit deel in de M. sternocleidomastoideus.

Als definitie voor een geslaagde operatie hanteren wij normo- of hypocalciëmie (

Intraoperatieve PTH-bepaling

Bij de intraoperatieve PTH-bepaling werd gebruikgemaakt van de STAT-reader (Future Diagnostics, Wijchen). Met dit apparaat kan middels een immunoluminometrische methode meteen de concentratie van PTH in het bloed bepaald worden. Bloedmonsters werden op 6 tijdstippen afgenomen: vlak voor de incisie (T_inc), vlak voor de excisie van het verdachte bijschildklierweefsel (T_exc), meteen erna (T₀) en vervolgens 5, 10 en 20 min erna (T₅, T₁₀ en T₂₀).

In het UMC St Radboud wordt het zogenaamde miami-criterium voor succes aangehouden: een daling van meer dan 50, 10 min na excisie in vergelijking met de uitgangs-PTH-waarde, gedefinieerd als de hoogste van de T_inc- en T_exc-waarde.2 Bij een dergelijke daling wordt in beginsel niet verder geëxploreerd. Bij een geringere daling wordt doorgaans wel besloten tot verdere exploratie en worden na excisie van nieuw weefsel opnieuw bloedmonsters afgenomen.

resultaten

Resultaten van de 75 eerste operaties binnen de studieperiode

In figuur 1 zijn de resultaten van de eerste operaties in relatie tot de resultaten van de intraoperatieve PTH-bepalingen weergegeven. Voor de patiënten zonder meetwaarde 10 min na excisie (n = 10) werd de waarde na 5 min gebruikt.

Bij 58 patiënten trad tijdens de operatie een voldoende daling op van de PTH-concentratie. Desondanks werd bij een 13-jarige patiënte verder geëxploreerd: haar T_inc-waarde was extreem hoog (150,6 pmol/l) bij een T_exc-waarde van 47,3 pmol/l. Na verwijdering van een sterk vergrote bijschildklier bleek de PTH-spiegel 17 gedaald te zijn ten opzichte van de T_exc-waarde. Bij verdere exploratie kon geen pathologisch bijschildklierweefsel meer gevonden worden. Deze patiënt bleek postoperatief normocalciëmisch te zijn.

3 patiënten bleken ondanks adequate daling van de PTH-concentratie tijdens de operatie niet genezen (patiënten met een fout-positieve peroperatieve PTH-uitslag; de term ‘positief’ wil in dit geval zeggen dat de operatie als geslaagd werd beschouwd). Het betrof 2 MEN-1-patiënten bij wie tijdens de eerste operatie blijkbaar te weinig bijschildklierweefsel was verwijderd. Na heroperatie werden beide patiënten wél normocalciëmisch. De derde patiënt met een fout-positieve peroperatieve PTH-uitslag had na verwijderen van een adenoom tijdens een enkelzijdige operatie postoperatieve calciumwaarden even boven de 2,60 mmol/l (referentiewaarden: 2,20-2,60) bij een PTH-spiegel van 7,7 pmol/l (referentiewaarden: 1,0-6,5). Bij deze patiënt werd een expectatief beleid gevoerd.

Bij 9 patiënten werd wegens onvoldoende daling van de PTH-spiegel besloten tot verdere exploratie. Bij 1 patiënt, met 2 maal een strumaoperatie in de voorgeschiedenis kon, na dubbelzijdige exploratie van het halsgebied met verwijderen van een evident adenoom niet opnieuw verdacht bijschildklierweefsel gevonden worden. Deze patiënt bleek postoperatief hypercalciëmisch en werd tijdens het verdere beloop behandeld met een calcimimeticum. Bij 8 patiënten werd wel opnieuw weefsel verwijderd. Achteraf bleek dat in eerste instantie bij 4 van deze 8 patiënten ander weefsel dan bijschildklierweefsel (schildklier-, thymus- of vetweefsel) was verwijderd, bij 3 patiënten was normaal bijschildklierweefsel verwijderd en bij 1 patiënt hyperplastisch bijschildklierweefsel. Bij alle 8 patiënten werd bij voortgezette exploratie hyperplastisch dan wel adenomateus bijschildklierweefsel verwijderd. Alle 8 patiënten lieten daarna, bij een tweede serie PTH-bepalingen, een voldoende daling zien en hadden postoperatief hypo- of normocalcïemie.

Bij 8 patiënten werd niet verder geëxploreerd, ondanks onvoldoende daling van de PTH-concentratie 10 min na excisie. Van deze patiënten bleken 3 na de operatie toch normocalciëmisch (patiënten met een fout-negatieve peroperatieve PTH-uitslag). Bij 2 van deze 3 patiënten werd besloten niet verder te exploreren omdat de PTH-concentratie 20 min na excisie gedaald was met respectievelijk 79,8 en 49,8. De derde patiënt met een fout-negatieve peroperatieve PTH-uitslag had in de voorgeschiedenis een bijschildkliercarcinoom en was bekend wegens nierinsufficiëntie. Bij de operatie in de onderzoeksperiode werd een goedaardig adenoom verwijderd met normocalciëmie na de operatie. De fout-negatieve uitslag werd waarschijnlijk veroorzaakt door de nierinsufficiëntie.

Bij 5 van de 8 patiënten bij wie niet verder werd geëxploreerd ondanks onvoldoende daling van de PTH-concentratie, moest de operatie als niet-geslaagd worden beschouwd vanwege persisterende hypercalciëmie. Een van deze patiënten was een 80-jarige vrouw met een halsoperatie in het verleden die een dusdanige fibrose in het halsgebied had dat het onmogelijk was de bijschildklieren à vue te krijgen. Bij 2 andere patiënten bestonden bij preoperatief lokaliserend onderzoek aanwijzingen voor een adenoom aan één zijde van de hals. Na enkelzijdige benadering en verwijderen van de verdachte structuur, bij de één een bijschildklieradenoom en bij de ander schildklierweefsel, daalde de PTH-concentratie niet voldoende, maar werd besloten de operatie te beëindigen om eerst postoperatief het lokaliserende onderzoek uit te breiden. Beide patiënten hadden na heroperatie normocalciëmie. Bij de één, een MEN-1-patiënt, werden bij heroperatie 2 hyperplastische bijschildklieren aan de contralaterale zijde verwijderd. Bij de ander werd een tweede adenoom aan de eerder geopereerde zijde verwijderd.

De 4e patiënt werd in eerste instantie geopereerd middels thoracotomie. De tumor die bij lokaliserend onderzoek gezien werd, bleek een thymoom te zijn. Exploratie van het halsgebied leek zonder verdere diagnostiek niet zinvol. Bij een tweede operatie werd een adenoom in de hals verwijderd. Bij de 5e patiënt werd een volledige bilaterale halsexploratie uitgevoerd, maar een vergrote bijschildklier werd niet gevonden. Postoperatief bleek uit onderzoek van veneuze bloedmonsters (veneuze ‘sampling’) dat de hyperfunctionerende bijschildklier zich waarschijnlijk in het mediastinum bevond.

Resultaten van de 5 heroperaties binnen de studieperiode

In onze populatie met relatief veel MEN-1-patiënten en patiënten die reeds geopereerd waren, al dan niet elders, bleken na de eerste operatie in totaal 9 van de 75 patiënten niet genezen te zijn. Van dezen werden 5 opnieuw geopereerd, van wie 4 met succes. Bij de 5e, een MEN-1-patiënt, met reeds een parathyreoïdectomie in de voorgeschiedenis, werd ook tijdens een tweede operatie geen normocalciëmie bewerkstelligd, ondanks de verwijdering van een hyperplastische bijschildklier.

Van de 5 patiënten die niet genazen, wachtte 1 patiënt op een nieuwe operatie en bij 4 werd om verschillende redenen voorlopig een expectatief beleid aangehouden (geringe ernst van de hypercalciëmie, hoge leeftijd, eigen voorkeur van de patiënt).

Mogelijkheid de operatie tot één zijde te beperken

Mede dankzij de intraoperatieve PTH-bepaling kon bij 50 (63) van alle 80 operaties volstaan worden met een enkelzijdige exploratie. In de groep patiënten zonder MEN-I syndroom (n = 58) kon in 76 van de gevallen volstaan worden met een enkelzijdige exploratie. De belangrijkste redenen om toch dubbelzijdig te exploreren waren een onduidelijke lokalisatie pre- en peroperatief en initieel onvoldoende daling van de PTH-concentratie tijdens de operatie. Bij patiënten zonder MEN-I en met op grond van preoperatief lokaliserend onderzoek een duidelijk vermoeden van een solitair bijschildklieradenoom (n = 38), gedefinieerd als een positieve uitslag van bijschildklierscintigrafie of van 2 andere positieve beeldvormende technieken, kon bij 33 (87) van de patiënten enkelzijdig geopereerd worden

Testkarakteristieken van de intraoperatieve PTH-bepaling

Voor de bepaling van de testkarakteristieken werd voor alle 80 operaties de laatste PTH-bepaling gebruikt. Dit wil zeggen dat wanneer na voortgezette exploratie (opnieuw) pathologisch bijschildklierweefsel verwijderd werd, alleen de tweede serie PTH-metingen werd meegeteld. Bij 10 operaties werd geen waarde 10 min na excisie bepaald, zodat bij 70 van de 80 operaties de nauwkeurigheid van het miami-criterium (tenminste 50 daling van de PTH-concentratie) berekend kon worden. Bij dit afkappunt werd bij 64 operaties (91) het succes van de operatie juist voorspeld (59 maal geslaagd en 5 maal niet geslaagd). Van de 6 onjuiste voorspellingen waren er 3 ten onrechte gunstig en 3 ten onrechte ongunstig.

Voor de operaties zonder MEN-1-patiënten (n = 58) was de nauwkeurigheid van het miami-criterium 94, voor de operaties van alleen MEN-1-patiënten (n = 22) was dit 85. Voor patiënten zonder het MEN-I-syndroom en met preoperatief een duidelijk vermoeden van een solitair adenoom (n = 38) werd in 97 van de gevallen de postoperatieve status juist voorspeld.

Herberekening na wijzigen van uitgangs-PTH (alleen T_inc of T_exc) of van het tijdstip na excisie gaf in de totale groep geen verbetering in de nauwkeurigheid van het criterium, afgemeten aan ‘receiver operating characteristics’(ROC)-curven. Ter illustratie is in figuur 2 de ROC-curve weergegeven voor de vergelijking van de PTH-waarde op T₁₀ met de hoogste waarde van T_inc en T_exc. Wanneer de MEN-patiënten als aparte groep beschouwd werden, leek een meetpunt op T₂₀ met een hoger afkappunt de voorspellende waarde te verbeteren. Echter, het aantal patiënten was te klein voor een zekere conclusie.

beschouwing

In deze studie onderzochten wij de waarde van intraoperatieve PTH-bepalingen bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie, in het bijzonder de vraag hoe de bepalingen het beleid tijdens de operatie hebben beïnvloed. Wanneer men uitgaat van het zogenaamde miami-criterium (PTH-concentratie 10 min na excisie tenminste 50 lager dan voor de eerste incisie), is de totale nauwkeurigheid van de intraoperatieve PTH-bepaling 91. Daarbij moet aangetekend worden dat onze populatie relatief veel MEN-1-patiënten bevat, evenals patiënten die al eerder (elders) geopereerd waren. In de groep patiënten zonder MEN-1 was de totale nauwkeurigheid 94 en in de groep met preoperatief een duidelijk vermoeden van een solitair bijschildklieradenoom 97. In andere studies wordt bij deze laatste patiëntengroep bij gebruik van het miami-criterium een vergelijkbare totale nauwkeurigheid (88-98) gevonden.2 4 8 10

Bij 3 patiënten voorspelde de intraoperatieve PTH-bepaling ten onrechte volledige verwijdering van adenomateus bijschildklierweefsel. Bij 2 van hen ging het om patiënten met het MEN-1-syndroom. Het ten onrechte voorspellen van een geslaagde operatie bij patiënten met meerdere aangedane klieren wordt ook door anderen beschreven.11 17-19

Bij 3 patiënten wees de uitslag ten onrechte op een niet-geslaagde operatie; deze 3 patiënten bleken naderhand zonder verdere exploratie toch genezen. Bij 2 van hen daalde de PTH-concentratie 20 min na excisie alsnog voldoende, bij de 3e patiënt werd de onvoldoende PTH-daling toegeschreven aan een gestoorde nierfunctie.

Mede dankzij de intraoperatieve PTH-bepaling kon bij 63 van alle 80 operaties enkelzijdig geopereerd worden; bij 76 als de patiënten met het MEN-1-syndroom niet worden meegeteld en bij 87 als bovendien preoperatief lokaliserend onderzoek sterke aanwijzingen opleverde voor een solitair bijschildklieradenoom.

Bij 10 operaties (9 eerste operaties en 1 heroperatie) werd peroperatief in verband met onvoldoende daling van de PTH-spiegel besloten tot verdere exploratie. Bij 9 patiënten leidde dit tot opnieuw verwijderen van bijschildklierweefsel. Deze 9 patiënten waren postoperatief hypo- of normocalciëmisch. In het bijzonder bij deze patiënten was de intraoperatieve PTH-bepaling dus van aanvullende waarde.

Bij patiënten met een solitair bijschildklieradenoom leek het miami-criterium ook in onze patiëntenpopulatie optimaal. Wijziging van het criterium door verandering van de definitie van uitgangs-PTH-waarde of gebruik van een ander tijdstip na excisie, dan wel verandering van afkappunt van de PTH-daling, gaf in onze populatie geen verbetering van de nauwkeurigheid.

Bij patiënten met het MEN-1-syndroom bleek dat het miami-criterium de postoperatieve status iets minder vaak juist voorspelde (85). In de literatuur is het optimale afkappunt voor patiënten met meerdere aangedane klieren nog controversieel.11 12 19 20

Wij concluderen dat de intraoperatieve PTH-bepaling vooral waardevol was bij patiënten met een duidelijk vermoeden van een solitair bijschildklieradenoom en bij een heroperatie. Het is nog niet uitgemaakt of de intraoperatieve PTH-bepaling ook aanvullende waarde heeft bij patiënten met een MEN-1-syndroom.

De firma Future Diagnostics gaf ondersteuning bij de introductie van de intraoperatieve PTH-bepaling. R.Hermsen, B.C.B.M.van der Steen, J.F.Laurant en R.J.M.Krebbers, analisten, gaven intensieve analytische ondersteuning.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.