Samenvatting
Doel
De effectiviteit en de veiligheid onderzoeken van een combinatiebehandeling met heparine en cumarine en van een cumarine-monotherapie bij patiënten met proximale diepveneuze trombose.
Opzet
Gerandomiseerd dubbelblind onderzoek.
Plaats
Academisch Medisch Centrum en Slotervaart Ziekenhuis, Amsterdam.
Patiënten en methode
Aan 120 opeenvolgende patiënten met flebografisch bevestigde proximale diep-veneuze trombose werd een initieel heparine- of placebo-infuus gegeven, gecombineerd met acenocoumarol-behandeling die gedurende 3 maanden werd voortgezet. Primaire eindpunten waren: een bewezen symptomatische trombose-uitbreiding of een recidief van veneuze trombo-embolie gedurende 6 maanden. Met herhaalde flebografie en met ventilatie-perfusiescintigrafie werd asymptomatische uitbreiding van trombose en van longembolie vastgelegd. Bloedingscomplicaties werden gedurende 3 maanden vastgesteld.
Resultaten
Het onderzoek werd voortijdig gestopt door de ‘data safety en monitoring committee’ vanwege zeer frequente symptomatische uitbreiding van trombose in de acenocoumarol-monotherapiegroep: bij 12 van de 60 patiënten (20) tegen 4 van de 60 (6,7) in de combinatietherapiegroep (p = 0,058). Asymptomatische uitbreiding van de veneuze trombose werd aangetoond bij respectievelijk 39,6 en 8,2 van de patiënten (p < 0,001). In beide groepen kwamen even weinig ernstige bloedingen voor.
Conclusie
Patiënten met proximale diep-veneuze trombose dienen bij de initiële behandeling volledig gehepariniseerd te worden. Gelijktijdige toediening van orale anticoagulantia gaat niet gepaard met meer bloedingen.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Oegstgeest, augustus 1993,
Het belangrijkste resultaat van het onderzoek door Brandjes en medewerkers is mijns inziens dat een 5 maal zo hoge frequentie van uitbreiding van de trombose bij de niet met heparine behandelden werd vastgesteld (1993;1564-7). Het verschil is dusdanig groot dat het niet mag verbazen dat in zeer vele klinieken in West-Europa niet lang na de Tweede Wereldoorlog op empirische gronden de combinatietherapie heparine/orale anticoagulantia in de eerste 7 à 10 dagen van een acute veneuze trombose werd voorgestaan. Maar het is goed dat dit onderzoek is gedaan en de onderzoekers verdienen een compliment voor de wijze waarop het is verricht. Toch blijft een aantal vragen onbeantwoord.
Ten eerste: in welke fase van de behandeling zijn de 4 symptomatische uitbreidingen/recidieven opgetreden in de combinatietherapiegroep? Mocht dit in de eerste week van behandeling zijn geschied, dan zou dit op onvoldoende heparinespiegels kunnen wijzen en is het interessant om te weten welk reagens ter vaststelling van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) met welke relatie tot de bereikte heparinespiegels is gebruikt. Vallen de complicaties echter in de periode na ontslag uit het ziekenhuis, dan zou dit een gevolg hebben kunnen zijn van het niet opvolgen van het advies van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten om bij veneuze trombose te streven naar een ‘international normalised ratio’ (INR) van 3,0 met als streefgrenzen 2,5-4,0 INR. Dit geldt uiteraard in nog sterkere mate voor de niet met heparine behandelde patiënten die er na ontslag significant slechter aan toe waren dan die van de combinatiegroep.
Ten tweede: is de poliklinische nazorg door trombosediensten verzorgd en bleven de INR-waarden na de 7e dag even hoog? Een gemiddelde van 2,4 INR zou het grote aantal trombotische complicaties verklaren.
Ten derde: 12 van de 60 patiënten met monotherapie kregen symptomatische trombose-uitbreiding of recidieftromboembolie. Slechts bij 9 van hen wordt de periode waarin dit gebeurde genoemd. Waarom niet bij de resterende 3?
(Geen onderwerp)
Amsterdam, september 1993,
Een belangrijke bevinding is inderdaad de grote incidentie van trombose (zowel symptomatische als asymptomatische) bij patiënten die behandeld werden met cumarinederivaten alleen. Het nut van de initiële heparinisatie wordt hierdoor zonder meer duidelijk.
Wat betreft de eerste vraag van collega Loeliger het volgende. In de met heparine en acenocoumarol behandelde patiëntengroep kregen 2 patiënten op dag 4 en in week 15 een longembolie en werd er bij 2 een recidieftrombose in week 12 en 18 vastgesteld. Bij deze 4 patiënten was vanaf de opname de heparine therapeutisch gedoseerd; dat wil zeggen dat de APTT 2-3 maal verlengd was. Na ontslag uit het ziekenhuis werden de patiënten behandeld met cumarinederivaten, waarbij de dosering werd aangepast door de trombosedienst en waarbij de streefgrenzen werden gehanteerd volgens het advies van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. De incidentie van de trombose in de met heparine behandelde groep komt overigens zeer wel overeen met de resultaten van andere onderzoeken (zie ook oorspronkelijk artikel). Hiermee is tevens de tweede vraag beantwoord. De door Loeliger genoemde mogelijke verklaring voor het grote aantal trombotische complicaties in de patiëntengroep die alleen met acenocoumarol werd behandeld, is in feite op grond van de onderzoeksopzet onwaarschijnlijk. De beide groepen kregen na de heparinisatie of placeboperiode immers volstrekt dezelfde behandeling met orale anticoagulantia.
Loeliger stelt terecht in zijn derde opmerking dat slechts bij 9 van de 12 patiënten met symptomatische uitbreiding van trombose het tijdstip van het ontstaan van deze complicatie wordt vermeld. Bij de 3 andere patiënten was dit na de periode van orale antistollingsbehandeling, te weten in week 13, week 15 en week 22.