Influenza-epidemie in een verpleeghuis door een virus dat niet in het vaccin was opgenomen

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 1978 en 1987.

Er bestaat consensus over de baten van jaarlijkse vaccinatie tegen influenza bij bepaalde risicogroepen, onder meer bij patiënten met chronische aandoeningen van hart, longen of stofwisseling en volgens een minderheidsrapport ook bij bejaarden.1 Desondanks was de acceptatie van het vaccin door de risicogroepen in Nederland gedurende de laatste jaren vrij gering (circa 31). In het najaar van 1992 organiseerde de Nederlandse Influenza Stichting, met steun van het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, een uitgebreide voorlichtingscampagne teneinde de vaccinatiegraad onder de risicogroepen te verhogen. Ongeveer 60 van de totale bevolking en 70 van de risicopatiënten werd door de campagne bereikt, en de vaccinatiegraad in de risicogroepen steeg naar 37.2

Ook in het Leo Polak Huis, een verpleeghuis met 100 plaatsen in een buitenwijk van Amsterdam, werd in het najaar 1992, zoals overigens reeds in de afgelopen jaren, een influenzavaccin aangeboden, waarvan twee derde van de bewoners gebruik maakte. Op 4 maart 1993 echter werd een eerste geval van een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) in het tehuis opgemerkt en binnen 14 dagen ontstond er een ernstige IAZ-epidemie onder de bewoners, met een hoge morbiditeit en sterfte. Uitgaande van de inmiddels verkeerd gebleken veronderstelling dat het om een influenza B-infectie zou gaan, stelde de pers de vraag aan de orde waarom eerder een grootschalige voorlichtingscampagne was georganiseerd ten gunste van een vaccin dat niet werkte.3 Er werd een epidemiologisch en serologisch onderzoek ingesteld om het beloop van de epidemie in het Leo Polak Huis in kaart te brengen, het oorzakelijke agens te identificeren en, mocht influenza inderdaad de oorzaak van de epidemie blijken, een verklaring voor het ontbreken van de werkzaamheid van het vaccin te vinden.

PatiËnten en methoden

Het influenza subunit-vaccin (Influvac, Solvay-Duphar, Weesp) waarmee in het najaar 1992 werd ingeënt, bevatte 15 µg hemagglutinine van de virusstammen ASingapore686 (H1N1), ABeijing35389 (H3N2) en BYamagata1688.

Bepalingen werden verrricht bij een groep vrijwilligers die bestond uit de bewoners die in de periode van 4 maart (het moment van de eerste IAZ-casus) tot en met 31 maart 1993 in het Leo Polak Huis aanwezig waren. Personen na 4 maart opgenomen, werden niet bij het onderzoek betrokken.

Om aan de definitie van influenza-achtig ziektebeeld te voldoen, diende een aandoening aan de volgende criteria te voldoen:

– acuut begin,

– verschijnselen van algemene aard (koorts, malaise, spier- of hoofdpijn) en

– verschijnselen van lokale aard (respiratoire klachten).

Het klinische verloop van een IAZ werd onderverdeeld in

– ongecompliceerd IAZ,

– IAZ met bronchitis en vermoeden van secundaire bacteriële infectie (waarvoor antibiotische therapie werd gegeven),

– IAZ met pneumonie, en

– sterfte als gevolg van IAZ.

Op 17 maart 1993 werd bij 4 bewoners met IAZ een keeluitstrijk genomen en naar de GG en GD Amsterdam gestuurd voor viruskweek. Op 4 mei 1993 werd op vrijwillige basis bij de meeste bewoners, al dan niet met IAZ in maart, een bloedmonster afgenomen en in het Nationaal Influenza Centrum volgens standaardmethoden getest,45 op complementbindende antistoffen tegen influenza A en B en tegen het respiratoir syncytieel virus (RSV), en met een hemagglutinatieremmingstest (HAR) op antistoffen tegen de componenten van het influenzavaccin en tegen die van andere referentiestammen. Iemand wordt geacht beschermd te zijn wanneer met de gebruikte HAR-methode een antistoftiter van 1:100 voor influenza A en 1:200 voor influenza B wordt gevonden.6

Op bebroede kippeëieren gekweekte influenza AH3N2-referentiestammen uit de periode 1968-1993 en isolaten van Nederlandse patiënten uit de periode 1985-1993 werden in een HAR-kruistitratie tegen hun homologe frette-antisera onderzocht op hun antigene verwantschap. De kwantitative maat van verwantschap werd met behulp van numerieke taxonomie berekend en grafisch in een dendrogram uitgedrukt (hier niet getoond).78 Voor statistische en taxonomische berekeningen werd gebruik gemaakt van het software-pakket SPSSPC 4 (Microsoft Corporation, RedmondWashington, V.S.).

Resultaten

Patiënten en influenza-achtige ziektebeelden

Op 4 maart 1993 bevonden zich 99 bewoners op 4 afdelingen van het verpleeghuis. Niet in het onderzoek opgenomen werden 10 personen die na 4 maart en vóór 31 maart nieuw werden opgenomen, alsmede 2 personen die op 8 maart en 10 maart werden ontslagen (zonder IAZ). De groep bevatte 60 vrouwen en 39 mannen met een gemiddelde leeftijd van 83 jaar (uitersten 47-101). Bij 49 personen ontstond een IAZ (49). Er was geen leeftijdsverschil tussen personen met en zonder IAZ. De figuur laat het beloop in tijd zien. Het aantal IAZ-gevallen varieerde op de 4 afdelingen van 35 tot 67 (de verschillen tussen de afdelingen waren statistisch niet significant). Van de patiënten herstelden 39, van wie 19 een ongecompliceerde IAZ, 16 een bronchitis en (of) secundaire bacteriële infectie en 4 een pneumonie hadden; 10 patiënten overleden echter aan de gevolgen van IAZ (een sterftepercentage van 10). Twee andere personen overleden tijdens de onderzoeksperiode aan oorzaken die klinisch geen verband hielden met de IAZ-epidemie (ileus, maagbloeding).

Influenza-achtige ziektebeelden en vaccinatie

Van de groep bewoners waren in het najaar 1992 66 personen wel en 31 personen niet tegen influenza gevaccineerd, van 2 andere personen (1 met en 1 zonder IAZ) kon geen vaccinatieverleden worden achterhaald. Tabel 1 laat de verdeling van IAZ-gevallen in de groepen wel en niet gevaccineerden zien. De frequentie van IAZ-gevallen was ongeveer gelijk, 48 voor niet gevaccineerden en 50 voor wel gevaccineerden (?² = 0,022; p = 0,882): vaccinatie had geen aantoonbare invloed op het optreden van IAZ tijdens deze epidemie. Ook op het vóórkomen van IAZ-complicaties en sterfte had vaccinatie hier geen aantoonbare invloed.

Antistofverdeling in post-infectiesera

Ruim een maand na afloop van de epidemie werd van 77 bewoners een bloedmonster verkregen (van 10 was dit niet mogelijk). In een individueel geval is een post-infectieserum alleen (dat wil zeggen zonder een gepaard pre- of per-infectieserum) ongeschikt om met een complementbindings (CB)-test of HAR een diagnose te stellen. De antistofverdeling in groepen van individuen laat echter wel uitspraken toe.

CB-antistoffen worden doorgaans alleen door natuurlijke infectie en niet door vaccinatie opgewekt. Ze blijven dan maanden aantoonbaar en zijn een indicatie voor een kort tevoren doorgemaakte infectie. Tabel 2 toont 74 individuele CB-titers tegen RSV en influenza A en B (de hoeveelheid serum was bij 3 personen niet voldoende om alle serologische tests te kunnen uitvoeren). Alle sera waren negatief voor influenza B, en, op 1 na, voor RSV; 29 sera waren positief voor influenza A, en wel significant meer bij personen met IAZ. Dit wijst op de recente aanwezigheid van influenza A in deze populatie.

Tabel 3 toont de correlatie tussen het vaccinatieverleden en de CB-uitslag voor influenza A (wegens te weinig serum kon bij 1 van de 74 de bepaling niet worden verricht). Ook hier bestond geen significant verband: 36 van de niet-gevaccineerden en 41 van de gevaccineerden was CB-positief (?² = 0,149; p = 0,700).

HAR-antistoffen worden gevormd door natuurlijke infectie, waarna ze meestal jarenlang aantoonbaar blijven, maar ontstaan ook na vaccinatie. Omdat een gedeelte van de onderzoeksgroep in het najaar 1992 werd gevaccineerd, konden de HAR-titers zijn ontstaan door natuurlijke infectie (recente dan wel infecties van jaren geleden) en door vaccinatie. Tabel 4 toont de geometrisch gemiddelde HAR-titers, onderverdeeld volgens het klinische beeld (geen IAZ versus wel IAZ), tegen de 3 influenzavaccincomponenten ASingapore 686 (H1N1), ABeijing35389 (H3N2) en BYamagata1688. Gedurende de laatste jaren circuleerde in Nederland vooral de stam BPanama4590, zodat de sera ook tegen deze stam werden getitreerd. Voorts werd de stam opgenomen die de AH3N2-isolaten in Nederland in het seizoen 1992-‘93 representeert (ANederland11093). Er bestond praktisch geen verschil tussen de bewonersgroepen met en zonder IAZ voor de AH1N1-stam en de 2 B-stammen. De HAR-titers tegen de AH3N2-vaccincomponent en de epidemische AH3N2-stam waren wel significant hoger in personen met IAZ dan in personen zonder IAZ (zie tabel 4). Dit is een aanwijzing dat een influenza AH3N2-virus het oorzakelijk agens was van de recente epidemie in het verpleeghuis.

Door het vaccin opgeroepen antistoffen

Van de bewoners waren geen sera uit december 1992, 1 maand na vaccinatie, beschikbaar, zodat directe controle van de vaccinimmunogeniciteit en de antistofvorming na vaccinatie niet mogelijk was. De HAR-titers van mei 1993 tegen de AH1N1- en de B-stammen bij 54 beschikbare gevaccineerde personen konden echter gebruikt worden voor een voorzichtige schatting naar de antistofinductie door het vaccin. Tabel 5 toont het aantal beschermde personen in mei 1993 (26-54). De ervaring leert dat bij personen ouder dan 30 jaar de antistoftiter 1 maand na de vaccinatie (na logaritmische transformatie) met een gemiddelde factor van 0,182 per maand terugloopt.9 Als de individuele titers uit tabel 4 met deze factor voor 5 maanden vermenigvuldigd worden en opnieuw het aantal beschermden berekend wordt, wordt een schatting verkregen voor de door het vaccin geïnduceerde bescherming in december 1992, 1 maand na vaccinatie. Het resultaat van deze benadering (52-67; zie tabel 5) komt overeen met de normale antistofvorming na immunisatie met subunitvaccins bij ouderen.10

Virusisolatie en antigene verwantschap tussen vaccincomponent en epidemische stam

De op 17 maart 1993 afgenomen keeluitstrijken waren allen positief voor influenza AH3N2 (dr.A.Leentvaar-Kuypers en dr.G.J.J.van Doornum, GG en GD Amsterdam) en werden in het Nationaal Influenza Centrum als nauw verwant gekarakteriseerd met de stam ANederland11093 (H3N2) die eerder in het seizoen in Nederland werd geïsoleerd. Tabel 6 toont een onderdeel van een uitgebreide kruistitratie met AH3N2-virussen: de onderlinge titers van het in Nederland circulerende virus met de AH3N2-vaccincomponent ABeijing35389. Het is duidelijk dat antistoffen opgewekt tegen de vaccinstam nauwelijks reageerden met het 1993-virus en vice versa: een ‘mismatch’ tussen vaccin en pathogeen agens. Dit werd bevestigd door een berekening van de kwantitatieve maat van verwantschap met numerieke taxonomie: de taxonomische afstand tussen ABeijing35389 en A Nederland11093 was groot (resultaten niet getoond).

Beschouwing

De concentratie van influenza-achtige ziektegevallen in het Leo Polak Huis in maart 1993 draagt de klassieke kenmerken van een influenza-epidemie in een semi-gesloten gemeenschap van ouderen: de explosieve toename van het aantal nieuwe ziektegevallen binnen enkele dagen en de hoge morbiditeit (49) en sterfte (10). De epidemie was ernstiger dan een eerder beschreven influenza AH3N2-epidemie in een verpleeghuis in Gelderland in 1986, waar een morbiditeit van 37 en een sterfte van 3 werd geregistreerd.11 Daar was echter niet tegen influenza gevaccineerd.

De gepresenteerde virologische en serologische resultaten maken de volgende conclusies aannemelijk:

– Normale antistofrespons op het vaccin

Het vaccin, in het najaar 1992 aan twee derde van de bewoners gegeven, induceerde een normale antistofontwikkeling tegen de vaccincomponenten. Deze conclusie is gebaseerd op de postinfectietiters van gevaccineerden tegen de 2 andere vaccincomponenten (zie tabel 5). Na correctie voor de afname van de door het vaccin geïnduceerde HAR-antistoffen met de tijd, werd een serorespons gevonden die als normaal geldt in deze leeftijdsgroep. Men kan aannemen dat zo'n normale antistofontwikkeling ook tegen de AH3N2-component van het vaccin heeft plaatsgevonden.

– Het oorzakelijke agens

Het oorzakelijke agens van de lokale IAZ-epidemie in het verpleeghuis in maart 1993 was een influenza AH3N2-virus. Deze conclusie wordt gesteund door de isolatie in het verpleeghuis van influenza AH3N2 in het midden van de epidemie, de hoge frequentie van postinfectiesera die een positieve uitslag hadden voor influenza A in de CB-test (zie tabel 2), en de HAR-antistofverdeling voor 2 AH3N2-stammen (zie tabel 4). Niet in tegenspraak hiermee is dat enkele individuen geen IAZ, maar wel een positieve CB-uitslag hadden (dat kan namelijk door een subklinische infectie zijn gekomen), evenmin als het feit dat sommige infecties (met klinische symptomen) met weinig antistofvorming verlopen. Voorts kunnen klinische verschijnselen ook door andere respiratoire pathogenen veroorzaakt zijn. Of er nog een concurrerend virus aandeel aan de epidemie had, kan niet met zekerheid worden uitgesloten, maar lijkt niet waarschijnlijk. Influenza AH1N1, influenza B en respiratoir syncytieel virus hebben vrijwel zeker geen rol gespeeld.

– Falen van het vaccin door ‘mismatch’

Het vaccin faalde vanwege de grote antigene discrepantie tussen de AH3N2-vaccincomponent en het epidemische virus. Ook als men de mogelijkheid van een concurrerend pathogeen niet wil uitsluiten, is het falen van de influenza AH3N2-component in het vaccin bij deze plaatselijk epidemie duidelijk, op grond van zowel klinische (zie tabel 1) als serologische criteria (zie tabel 3). Gebreken of fouten in produktie, transport, bewaring of toediening van het vaccin zijn als oorzaak uit te sluiten.2 De meest plausibele verklaring voor het falen is de ongunstige keuze van de AH3N2-component bij de vaccinsamenstelling.

Ieder voorjaar bepaalt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) te Genève de stammen die in het vaccin voor het aanstaande seizoen gebruikt moeten worden, waarbij zij zich baseert op wereldwijde epidemiologische en virologische waarnemingen. Dit is noodzakelijk omdat influenza A- en influenza B-stammen, in tegenstelling tot andere virussen zoals poliomyelitisvirussen of het mazelenvirus, aan een sterke antigene ‘drift’ onderhevig zijn en voortdurend muteren. Deze gang van zaken houdt onvermijdelijk de kans in op een – achteraf gezien – verkeerde keuze. Dankzij de expertise en de inspanningen van de WHO gebeurt dit zelden. Zo waren in de periode 1982-1992 van 33 gemaakte keuzen slechts 4 onvoldoende (Dr.J.Wood, National Institute for Biological Standard and Control, Londen, Groot-Brittannië, geciteerd).10 De jaarlijkse keuze wordt verder bemoeilijkt omdat in sommige seizoenen per (sub)groep meerdere, van elkaar verschillende influenzastammen kunnen circuleren (antigene heterogeniteit),712 en ook plaatselijke en regionale diversiteit hierbij voor kan komen. Opmerkelijk is dat reeds in 1990 in Hong Kong een virus werd geïsoleerd (AHong Kong3490) dat heel nauw verwant is met de epidemische stam van de Leo Polak Huis-epidemie. Achteraf gezien, was deze Hong Kong-stam een betere keuze voor het influenzavaccin 1992‘93 geweest, althans in Nederland. De vaccinsamenstelling voor het aanstaande seizoen 1993’94 is overigens ondertussen door de WHO gewijzigd: de falende stam ABeijing35389 is vervangen door een nieuwe variant (ABeijing3292), die nauw verwant is met de recente Nederlandse isolaten.13

Het is belangrijk te onderstrepen dat de zeldzame ‘mismatch’ van het influenzavaccin niet mag leiden tot een dalende acceptatie van het vaccin. De epidemiologische situatie is ieder jaar weer anders, en in de meeste gevallen houdt de vaccincompositie er uitstekend rekening mee. Wel blijft er altijd een kleine kans op falen. Bij een voorlichtingscampagne verdient het aanbeveling dit duidelijk te vermelden.