Infectiepreventie bij zuigelingen door maternale vaccinatie

Vanaf de jaren 50 hebben vaccinatieprogramma’s voor kinderen wereldwijd een belangrijke bijdrage geleverd aan vermindering van de ziektelast en sterfte. Kinderen worden op jonge leeftijd gevaccineerd om hen vroeg in het leven te beschermen.

Voor ziekten met een ernstig beloop bij zuigelingen kan vaccinatie tijdens de zwangerschap worden toegepast om direct na de geboorte al bescherming te bieden. Sinds de jaren 80 worden zwangere vrouwen in ontwikkelingslanden op grote schaal succesvol gevaccineerd tegen tetanus: het aantal sterfgevallen door neonatale tetanus daalde in deze landen van 787.000 in 1988 naar 49.000 in 2013.1 Er zijn geen nadelige effecten van deze maternale vaccinatie gerapporteerd voor de moeder of het pasgeboren kind.2

Sinds 2004 adviseert een aantal landen, zoals de Verenigde Staten, Canada en Australië, zwangeren zich te laten vaccineren tegen seizoensgriep. De vaccinatiegraad is vooralsnog echter laag.3

De influenza A(H1N1)-viruspandemie in 2009 heeft geleid tot bredere toepassing en acceptatie van maternale vaccinatie. Vanwege het verhoogde risico op negatieve zwangerschapsuitkomsten door een influenza A(H1N1)-virusinfectie,4 kregen zwangeren in Nederland en elders het advies zich te laten vaccineren.5 In Nederland gaf naar schatting 63% van de zwangeren hieraan gehoor.6 Uitgebreide monitoring van de veiligheid en effectiviteit van pandemische griepvaccinatie tijdens de zwangerschap laat zien dat deze vaccinatie effectief is en geen nadelen heeft voor moeder en kind.7,8 Ook in Nederland is geen negatieve invloed gevonden op zwangerschapsuitkomsten en de groei en ontwikkeling van het kind tot de leeftijd van 1 jaar.9

In dit artikel bespreken we de laatste ontwikkelingen rond maternale vaccinatie.

Antistofoverdracht en bescherming

Maternale vaccinatie heeft tot doel de zwangere zelf, het ongeboren kind en later de pasgeborene te beschermen tegen een infectie. Bescherming van de pasgeborene wordt bewerkstelligd door transplacentair transport van antistoffen. Dit transport begint vanaf een zwangerschapsduur van 12-17 weken, waarbij de antistofconcentratie van de foetus kan stijgen tot waarden die hoger zijn dan de maternale concentratie rond de aterme periode (figuur 1).10

De rationale achter maternale vaccinatie is dat pasgeborenen direct beschermd worden door maternale antistoffen tegen ziekten die, vooral in de eerste levensmaanden, ernstig kunnen verlopen (figuur 2a en 2b). Vervolgens kan vaccinatie van het kind zijn of haar vatbaarheid voor een ernstige ziekte nog verder verminderen of soms zelfs voorkomen (figuur 2c).

Pathogenen die bij kinderen in de eerste levensmaanden tot ernstige infecties kunnen leiden zijn, naast het al eerder genoemde influenzavirus en Clostridium tetani, onder andere groep B-streptokokken (GBS), Bordetella pertussis, respiratoir syncytieel virus (RSV), cytomegalovirus en herpes-simplexvirus.

Blunting

Een aandachtspunt bij het invoeren van maternale vaccinatie is een mogelijke vermindering van de antistofrespons na de actieve vaccinatie van het kind zelf; dit proces wordt ‘blunting’ genoemd.11 Het optreden van blunting is onder andere aangetoond na maternale vaccinatie tegen mazelen, polio (oraal vaccin), tetanus, kinkhoest en hepatitis A. Er waren grote verschillen in de mate van remming van antistofvorming binnen en tussen de studies en tussen de verschillende maternale vaccins.

Blunting hangt onder andere samen met de verhouding tussen de maternale antistoffen die bij het kind aanwezig zijn en de hoeveelheid antigenen in het vaccin. Theoretisch kan hiermee rekening worden gehouden door bijvoorbeeld bij de eerste vaccinatie van het kind een hogere dosis vaccin toe te dienen. Het uitstellen van de eerste vaccinatie naar bijvoorbeeld 4 of 5 maanden is ook een mogelijkheid, maar heeft als risico dat de passieve bescherming door maternale antistoffen dan onvoldoende is. In de praktijk leidt blunting waarschijnlijk niet tot een verhoogd risico op infecties mede omdat de meeste vaccins meerdere malen toegediend worden in het eerste levensjaar.

Veiligheid

Na elke vaccinatie – ongeacht aan wie en wanneer deze wordt gegeven – bestaat een risico op bijwerkingen. Voor de bijwerkingen van vaccinaties tijdens de zwangerschap is het belangrijk onderscheid te maken tussen ‘algemeen voorkomende’ bijwerkingen, zoals lokale verschijnselen, koorts en malaise, en bijwerkingen die specifiek gerelateerd zijn aan de zwangerschap of die mogelijk een negatieve invloed hebben op de pasgeborene. Voorbeelden van het tweede type bijwerkingen zijn pre-eclampsie en eclampsie, miskraam, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, aangeboren afwijkingen, verminderde groei en vertraagde ontwikkeling. Maar tot op heden zijn dergelijke negatieve effecten niet gevonden in de studies die hiernaar zijn verricht.8

Zoals voor alle vaccinaties geldt, is ook voor maternale vaccinatie voortdurende gedetailleerde surveillance van de balans tussen bescherming en veiligheid van de zwangere en de pasgeborene van groot belang. Om een goede vergelijking tussen studies mogelijk te maken is de Brighton Collaboration, een platform om kennis van vaccinonderzoek te bevorderen, in samenwerking met de Bill and Melinda Gates Foundation een tweejarig project begonnen om vaccinatieprogramma’s tijdens de zwangerschap te versterken (GAIA Project, www.gaia-consortium.net). Hierbij wordt gewerkt aan verbetering en harmonisatie van de gegevensverzameling van mogelijke bijwerkingen na maternale vaccinatie, waarbij de nadruk ligt op ontwikkelingslanden.

Maternale kinkhoestvaccinatie

Kinkhoestvaccinatie is sinds 1957 opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. De vaccinatiegraad is al jarenlang stabiel en hoog (> 95%), waardoor de prevalentie van kinkhoest lange tijd laag was. Sinds 1996 neemt deze echter weer toe, met elke 2-3 jaar een epidemische verheffing (figuur 3). Er zijn diverse maatregelen genomen om deze toename tegen te gaan. Zo krijgen 4-jarige kinderen sinds 2001 een herhalingsvaccinatie tegen kinkhoest. Ook worden kinderen sinds 2005 ingeënt met een combinatievaccin waarin een acellulaire kinkhoestcomponent is opgenomen; de eerste vaccinatie wordt gegeven op de leeftijd van 2 maanden. Deze maatregelen hebben ervoor gezorgd dat kinderen in de leeftijd van 6 maanden-8 jaar goed beschermd zijn.12

We zien echter nog steeds kinkhoest onder jonge, niet of niet volledig gevaccineerde zuigelingen, bij wie kinkhoest vaak het ernstigst verloopt. Bij elke epidemische verheffing wordt deze groep het sterkst getroffen, met de meeste ziekenhuisopnames en soms sterfte. Pasgeborenen worden relatief vaak besmet door de moeder (38%) en door oudere broertjes en zusjes (41%).13

In de periode 2011-2012 was er in verschillende landen, waaronder Nederland en Engeland, sprake van een ongewoon grote en langdurige verheffing van kinkhoest.12,14 Tijdens die verheffing stierven in ons land 3 jonge zuigelingen aan kinkhoest en werden 194 zuigelingen jonger dan 3 maanden in het ziekenhuis opgenomen.

In Engeland was er eenzelfde sterke toename van kinkhoest en van het aantal sterfgevallen onder jonge zuigelingen.15 Public Health England besloot daarom vanaf oktober 2012 alle vrouwen bij een zwangerschapsduur van 28-32 weken een kinkhoestvaccinatie aan te bieden om zuigelingen de eerste levensmaanden te beschermen tegen kinkhoest. Invoering van deze maternale vaccinatie bood wetenschappers de mogelijkheid om voor het eerst buiten trialverband de effectiviteit en veiligheid van maternale kinkhoestvaccinatie te onderzoeken. De geschatte vaccineffectiviteit was 91% (95%-BI: 84-95) voor het voorkómen van kinkhoest bij kinderen tot de leeftijd van 3 maanden.16

Uit de veiligheidsbewaking zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor negatieve zwangerschapsuitkomsten naar voren gekomen.17 Dit wordt bevestigd door andere onderzoeken.18 Een uitzondering hierop was een studie waarin een licht verhoogd risico op chorioamnionitis werd gevonden na toediening van een combinatievaccin tegen difterie, tetanus en kinkhoest (relatief risico: 1,19; 95%-BI: 1,13-1,26).19 Hierbij nam het absolute risico toe van 5,5% bij ongevaccineerde tot 6,1% bij gevaccineerde zwangere vrouwen. Chorioamnionitis is een risicofactor voor vroeggeboorte, maar hierop werd in deze studie geen verhoogd risico gevonden.

Inmiddels bieden meerdere landen maternale kinkhoestvaccinatie aan, waaronder de VS, Australië en België, en heeft de WHO aangegeven dat maternale vaccinatie een waardevolle aanvulling is op het bestaande vaccinatieschema.

In Nederland De Gezondheidsraad schreef vorig jaar dat maternale kinkhoestvaccinatie de effectiefste en veiligste maatregel is om jonge, nog niet volledig gevaccineerde zuigelingen te beschermen tegen kinkhoest en adviseerde deze vaccinatie beschikbaar te stellen voor vrouwen in het derde trimester van hun zwangerschap.20 Door maternale vaccinatie kan het aantal kinderen van 5 maanden of jonger dat kinkhoest krijgt afnemen van gemiddeld 128 naar 26 per jaar. Voor een groot deel van deze kinderen is opname noodzakelijk. De Gezondheidsraad schat de kosteneffectiviteit van maternale kinkhoestvaccinatie op minder dan € 48.000 per QALY.

Bij zijn advies betrok de raad de huidige epidemiologische situatie in Nederland en gegevens uit onder meer Engeland en België. De vaccinatiegraad tegen kinkhoest in Engeland en Vlaanderen schommelt rond de 60%. Engelse en Vlaamse immunogeniciteitsgegevens tonen aan dat kinderen van gevaccineerde moeders lagere antistofconcentraties hebben nadat ze zelf de eerste 3 vaccinaties als zuigeling hebben gekregen, dan kinderen van ongevaccineerde moeders.21

Ook in een Amerikaanse studie is het optreden van blunting aangetoond na de eerste vaccinatiedoses.22 Na de herhalingsvaccinatie op de leeftijd van 12-18 maanden was dit effect echter verdwenen. Kinderen in Engeland krijgen pas een herhalingsvaccinatie op 4-jarige leeftijd. Tot nu toe zijn er in Engeland geen aanwijzingen gevonden dat blunting de vaccineffectiviteit van de eerste vaccinaties op zuigelingenleeftijd op langere termijn verlaagt (Liz Miller, Public Health England, persoonlijke mededeling).

Toekomstige ontwikkelingen

Maternale vaccinatie tegen RSV

RSV behoort tot de paramyxovirussen en veroorzaakt luchtweginfecties, die in ernst variëren van geringe verkoudheidsverschijnselen tot bronchiolitis en pneumonie. Wereldwijd worden er jaarlijks bijna 34 miljoen lagere-luchtweginfecties veroorzaakt door RSV, waardoor 3,4 miljoen ziekenhuisopnames nodig zijn en 66.000-199.000 kinderen jonger dan 5 jaar overlijden.23

Kinderen jonger dan 6 maanden worden het vaakst getroffen en hebben een groter risico op een ernstig ziektebeloop; dit geldt ook voor zuigelingen met onderliggend lijden. In Nederland worden kinderen met een verhoogd risico op een ernstig beloop van een RSV-infectie tijdens het winterseizoen behandeld met monoklonale antistoffen tegen het ‘fusion’(F)-eiwit om ziekte te voorkomen. Diverse studies hebben een oorzakelijk verband aangetoond tussen RSV-infecties en de ontwikkeling van ‘wheezing’ en astma.24

Er zijn verschillende RSV-vaccins in ontwikkeling (figuur 4). Naast maternale vaccinatie is er aandacht voor de ontwikkeling van een vaccin voor zuigelingen en ouderen. Recent zijn de resultaten van een fase 2-trial gepresenteerd, waarin een recombinant RSV-nanopartikelvaccin werd toegediend aan vrouwen in het derde trimester van hun zwangerschap.25 In deze trial werden geen negatieve zwangerschapsuitkomsten gevonden vergeleken met een controlegroep. Er was actief transplacentair transport van antistoffen tegen het F-eiwit naar het kind. De positieve resultaten van dit onderzoek hebben geleid tot een fase 3-trial, die op dit moment loopt en waarin de effectiviteit en veiligheid van maternale RSV-vaccinatie verder worden onderzocht.

Maternale vaccinatie tegen groep B-streptokokken

GBS zijn de belangrijkste veroorzakers van neonatale sepsis en meningitis in westerse landen. 20-25% van alle vrouwen is drager van GBS. Ongeveer de helft van de zuigelingen wiens moeder GBS-drager is wordt gekoloniseerd tijdens de bevalling; 1-2% van hen ontwikkelt een invasieve infectie. Het huidige obstetrische beleid is erop gericht antibioticaprofylaxe te geven tijdens de bevalling aan vrouwen met een hoog risico op GBS-sepsis bij hun kind, onder andere door een hoge kolonisatiegraad, premature partus, eerder kind met GBS-sepsis of langdurig gebroken vliezen.

Deze strategie is echter niet toereikend, omdat niet alle hoogrisicogroepen tijdig geïdentificeerd worden. Maternale vaccinatie kan de morbiditeit en mortaliteit van deze GBS-infecties wel reduceren. Er worden diverse GBS-vaccins ontwikkeld, die deels worden getest bij zwangere vrouwen (tabel).

Acceptatie onder zwangeren en professionals

De Gezondheidsraad heeft in zijn advies over maternale kinkhoestvaccinatie aangegeven dat onderzoek naar determinanten van acceptatie onder zwangeren en professionals belangrijk is.20 Tijdens de vaccinatiecampagne tegen influenza A(H1N1)-virus is onder zwangeren ook onderzoek uitgevoerd naar determinanten van acceptatie.6 Hieruit blijkt dat bescherming van het kind, aanbeveling door de overheid en mogelijke negatieve effecten voor het ongeboren kind belangrijke voorspellers zijn van de vaccinatiestatus van de moeder. Verder heeft 39% van de vrouwen het voornemen om in de toekomst maternale vaccinatie te accepteren, terwijl 45% hier neutraal tegenover staat.

Ongepubliceerde gegevens van het RIVM laten zien dat ruim 60% van de 491 vrouwen die deelnamen aan een vragenlijstonderzoek naar acceptatie van nieuwe vaccins binnen het Rijksvaccinatieprogramma, maternale kinkhoestvaccinatie zeker of waarschijnlijk zal accepteren als ze hiermee hun kind kunnen beschermen tegen kinkhoest.

Momenteel lopen er verschillende studies naar acceptatie van maternale kinkhoestvaccinatie in Nederland onder zwangeren en professionals.

Conclusie

Maternale vaccinatie kan een waardevolle aanvulling zijn op de huidige standaardvaccinatieprogramma’s. Zowel de moeder zelf als het pasgeboren kind kan op deze manier worden beschermd. Maternale vaccinatie tegen al dan niet pandemische influenza, tetanus of kinkhoest is veilig, maar continue monitoring blijft uiterst belangrijk. De effectiviteit van maternale tetanus- en kinkhoestvaccinatie is hoog. Ook de eerste resultaten van trials waarin maternale RSV-vaccins worden onderzocht, zijn hoopgevend. Daarnaast zijn meerdere maternale groep B-streptokokkenvaccins in ontwikkeling. Onderzoek naar de effecten van maternale vaccinatie op de immuunrespons van het kind is belangrijk om onder meer inzicht te krijgen in het optimale vaccinatieschema.

In Nederland zijn zwangeren een nieuwe doelgroep voor vaccinatie. Dit vraagt om aandacht voor goede voorlichting, communicatie en inzicht in effectieve implementatie. Samen met diverse partners voert het RIVM onderzoek hiernaar uit en bereidt het monitoringsprogramma voor om de invoering van maternale kinkhoestvaccinatie goed te bewaken.