Hyperplasie van het plaveiselepitheel van de larynx; het belang van classificatie

Inleiding

Inleiding

Over de ‘pre-maligne’ afwijkingen van het slijmvlies van de larynx bestaat onvoldoende duidelijkheid. Ze ontstaan vanuit meerlagige, niet-verhoornend plaveiselepitheel. Veranderingen in dit weefsel betreffen hyperplasie (toeneming van het aantal cellen met als gevolg een verdikking van het epitheel) en atypie (afwijkingen van individuele cellen en kernen; bijvoorbeeld toeneming van de grootte, ontstaan van onregelmatige vorm en abnormale kleurbaarheid van de kern). Helaas bestaat geen eensgezindheid over de histopathologische indeling van deze slijmvliesafwijkingen, terwijl ook geen eensluidende terminologie wordt gebruikt. Dit maakt dat vergelijking van studies over dit onderwerp niet goed mogelijk is.

In Noord-Amerika wordt veelal de classificatie gebruikt die werd voorgesteld tijdens de Centennial Conference on Laryngeal Cancer (Toronto, 1974): keratose (verhoorning), keratose met atypie, carcinoma in situ.1 Anderen baseerden hun indeling op de mate van dysplasie hetgeen leidde tot 3 groepen: groep 1, hyperplasie of keratose of beide, met of zonder milde dysplasie; groep 2, matige dysplasie; groep 3, ernstige dysplasie en carcinoma in situ.2-4 In Europa wordt vaak de classificatie volgens Kleinsasser gebruikt, waarin hyperplastische veranderingen in het epitheel op grond van de mate van atypie in 3 klassen worden ingedeeld; klasse I, eenvoudige hyperplasie; klasse II, hyperplasie met atypie; klasse III, carcinoma in situ.56 Alhoewel in de genoemde classificaties verschillende termen worden gebruikt, worden telkens 3 categorieën onderscheiden en in feite komen deze drie categorieën min of meer met elkaar overeen. In Nederland wordt veelal de classificatie volgens Kleinsasser toegepast.78 In retrospectieve studies die grote groepen patiënten omvatten, is aangetoond dat deze classificatie prognostische waarden heeft:79 de kans op het later ontstaan van een invasief carcinoom neemt toe van klasse I naar klasse III. Ons beleid is op deze classificatie gebaseerd: patiënten uit klasse I en II worden regelmatig gecontroleerd, patiënten met een carcinoma in situ worden behandeld, meestal met bestraling, soms met de CO₂-laser.

In dit artikel worden de ervaringen, opgedaan met de classificatie volgens Kleinsasser bij 215 patiënten, beschreven. Nagegaan werd hoe vaak zich bij de onbehandelde patiënten maligne ontaarding voordeed en hoe het de behandelde patiënten is vergaan.

Methoden en patiËnten

Het materiaal werd verkregen door microchirurgische verwijdering van de afwijking via directe laryngoscopie onder algehele anesthesie. De classificatie volgens Kleinsasser omvat de volgende hyperplastische veranderingen:

– Klasse I. Eenvoudige hyperplasie van het plaveiselepitheel: het epitheel is verdikt en er is keratose; het epitheel toont een regelmatige opbouw zonder enige atypie, soms worden mitosen in de basale laag gevonden (figuur, b).

– Klasse II. Hyperplasie van het plaveiselepitheel met atypie: alle kenmerken van klasse I met daarbij atypie, die zich niet uitstrekt over de gehele breedte van het epitheel; er is een gering aantal mitosen te zien dat tot de basale en suprabasale lagen beperkt is (figuur, c).

– Klasse III. Carcinoma in situ: hierbij komen de atypische cellen wel over de hele breedte van het epitheel voor en is sprake van intra-epitheliale neoplasie; mitosen komen veelvuldig voor en blijven niet beperkt tot de basale cellaag; er wordt geen invasieve groei gezien (figuur, d).

Van de 215 patiënten uit dit retrospectieve, klinischpathologische onderzoek die in de periode 1963-1980 werden behandeld in het Antoni van Leeuwenhoekhuis en het Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit te Amsterdam werden 11 patiënten uitgesloten. Bij deze 11 patiënten werd binnen één jaar na de eerste biopsie een infiltratief carcinoom vastgesteld; vermoedelijk is dit eerste biopt niet representatief geweest voor de afwijking. Bij vier patiënten (allen uit klasse I) kon geen na-onderzoek plaatsvinden. De overige 200 patiënten werden gedurende een periode van gemiddeld 8,4 (5 tot 21) gecontroleerd.

Resultaten

Van de 200 patiënten waren 179 mannen. De afwijkingen werden het vaakst gevonden in de categorie 50-70-jarigen. De jongste patiënt was 23 en de oudste 85 jaar. De gemiddelde leeftijd bedroeg 59,8 ± 12,3 jaar. Het merendeel der patiënten (92) bleek te roken (voornamelijk sigaretten). Hèt symptoom waarmee de arts voor het eerst werd bezocht, was heesheid. De afwijking was bijna altijd gelokaliseerd op één of beide ware stembanden, in het bijzonder op het voorste deel. Zelden (bij 2,5 der patiënten) werd een afwijking buiten de ware stembanden gevonden.

De 35 patiënten die werden ingedeeld in klasse I bleken alleen een (herhalings)biopsie te hebben ondergaan. Van de patiënten uit de klassen II en III zijn in totaal 107 wegens de gevonden afwijking behandeld: 106 patiënten kregen bestraling en bij één werd cordectomie verricht.

Van de in totaal 84 patiënten uit klasse II kregen 34 radiotherapie, omdat oorspronkelijk op grond van onderzoek van het eerste biopt (n = 30) of later genomen biopten (n = 4) werd aangenomen dat het een klasse III-afwijking betrof. Drie van deze bestraalde patiënten kregen later toch nog een invasief carcinoom.

Van de 81 patiënten met carcinoma in situ zijn 72 bestraald. Op 2 patiënten na, bij wie zich toch een invasief carcinoom ontwikkelde, was bij deze patiënten het beloop wat de larynx betreft gunstig. Bij de patiënt die cordectomie onderging, moest 4½ jaar later een totale laryngectomie worden verricht in verband met een toen gevonden larynxcarcinoom.

Achttien van de in totaal 93 patiënten die in eerste instantie of na controle-onderzoeken alleen een biopsie ondergingen, kregen gemiddeld 4¾ jaar na de eerste biopsie een invasief carcinoom (tabel). De resultaten zijn vergeleken met het onderzoek van Kleinsasser en van Delemarre.79

In de groep van de 107 behandelde patiënten ontwikkelde zich bij 3 patiënten uit klasse II en 3 patiënten uit klasse III later een invasief carcicoom. Van de totale groep (behandeld en onbehandeld) kregen 24 patiënten 15 maanden tot bijna 11 jaar na de eerste biopsie (gemiddeld 5,4 ± 2,6 jaar) een invasief larynxcarcinoom. Van hen zijn nog 14 patiënten in leven zonder tumor. Tien van de 24 patiënten overleden: 6 ten gevolge van de tumor, wegens regn-,aal roridi f of metastasen op afstand, 2 aan hart- en vaatziekten, 1 aan een maligne lymfoom en 1 aan een bronchuscarcinoom.

Beschouwing

Hyperplasie van het plaveiselepitheel van de larynx komt vooral voor bij mannen ouder dan 50 jaar.10 Veel roken lijkt een oorzakelijke factor te zijn.11 De afwijking wordt meestal op één of beide ware stembanden gevonden, vooral op het voorste deel, en slechts zelden elders in de larynx.12 De diagnose kan niet worden gesteld op grond van alleen klinische of microlaryngoscopische criteria. Goed overleg tussen de KNO-arts en de patholoog-anatoom is nodig. Het is raadzaam de gehele afwijking microchirurgisch (via directe laryngoscopie onder algehele anesthesie) te verwijderen voor pathologisch-anatomisch onderzoek. Diverse klassen van hyperplasie van het plaveiselepitheel enerzijds en plaveiselcelcarcinoom anderzijds kunnen namelijk naast elkaar binnen één en dezelfde laesie voorkomen.1314

De betekenis van de indeling volgens Kleinsasser voor dit soort afwijkingen is, dat de kans op het later ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom toeneemt in de opeenvolgende klassen (zie tabel).56 In de praktijk blijkt deze classificatie problemen op te leveren. Tussen de klassen onderling bestaan geen scherpe grenzen, met name als het gaat om de differentiële diagnose tussen klasse II en klasse III èn ten opzichte van plaveiselcelcarcinoom. Zo bleek uit dit onderzoek dat ongeveer 13 van de gevallen die bij revisie werden ingedeeld in klasse II, oorspronkelijk als carcinoma in situ (klasse III) waren geclassificeerd. Daarom werden zoveel patiënten in klasse II bestraald, terwijl deze behandeling uitsluitend bedoeld is voor patiënten in klasse III.

De reproduceerbaarheid van de classificatie – zo bleek bij herhaalde beoordeling van biopten door meerdere pathologen – kan worden verbeterd door de criteria voor met name klasse II en klasse III strikt te hanteren. Dit bleek met name te gelden ten aanzien van het feit of de atypie zich wel (klasse III) of niet. (klasse II) over de gehele breedte van het epitheel voordoet. Bovendien kan met behulp van objectieve diagnostische methoden, bijvoorbeeld morfometrie, de mate van atypie zoals die tot uiting komt in de verandering van cellen en kernen nauwkeuriger worden vastgelegd.15 Hiermee kan op betrouwbare wijze onderscheid worden gemaakt tussen afwijkingen in klasse II en klasse III. Daarnaast blijkt het mogelijk door middel van morfometrie patiënten uit klasse II bij wie zich later een invasief carcinoom ontwikkelde te onderscheiden van patiënten met een gunstig klinisch beloop en van patiënten met carcinoma in situ.

De behandeling bestaat bij patiënten in klasse I en klasse II uit regelmatige, nauwkeurige en levenslange controle, omdat na een periode van meer dan 10 jaar zich nog plaveiselcelcarcinoom kan ontwikkelen. Patiënten met een carcinoma in situ worden in principe bestraald, omdat hiermee goede resultaten worden bereikt (slechts 2 van de in totaal 72 bestraalde patiënten uit klasse III kregen een invasief carcinoom). Indien de klasse III-afwijking beperkt blijft tot één stemband, macroscopisch in toto kan worden verwijderd bij de eerste microlaryngoscopie, onderzoek met een keelspiegel goed mogelijk is, de patiënt trouw komt voor controle-onderzoek en het roken staakt, is het gerechtvaardigd, ook bij een carcinoma in situ, onder strenge controle niet nader te behandelen.

Het is van belang nog te melden dat bij 15 van de patiënten met carcinoma in situ zich een tweede primaire tumor, in het bijzonder in de long, kan ontwikkelen; dit komt ongeveer overeen met het risico dat patiënten met een larynxcarcinoom lopen.16

Met dank aan P.F.Schouwenburg en F.J.M.Hilgers (afd. KNO-heelkunde, Antoni van Leeuwenhoekhuis) voor hun aandeel in deze studie.