Hypercalciëmie bij sarcoïdose

Inleiding

Sarcoïdose kan zich op verschillende manieren uiten. In de V.S. zijn de eerste ziekteverschijnselen bij 50 van alle patiënten met sarcoïdose een longaandoening, bij 25 constitutionele symptomen zoals vermagering, moeheid en koorts, en bij 7 duidelijke extrapulmonale aandoeningen.1 De overige patiënten hebben geen verschijnselen op het tijdstip dat de ziekte bij toeval (bij onderzoek) wordt vastgesteld. Lichte tot ernstige hypercalciëmie komt bij 10-20 van de patiënten met sarcoïdose voor.2 Hypercalciurie komt echter nog vaker voor.3

Aan de hand van de volgende ziektegeschiedenis bespreken wij de pathogenese van hypercalciëmie en hypercalciurie bij sarcoïdose.

Ziektegeschiedenis

Een 56-jarige man werd in maart 1988 opgenomen wegens moeheid en aanvallen van koorts. Eind november 1987 had hij last van moeheid gekregen. In die tij d verbleef hij een week in de V.S. en in december van dat jaar bracht hij 2 weken in Spanje door. Vanaf medio februari 1988 had hij enkele perioden van koorts (tot 40°C), die enkele dagen duurden. Andere symptomen werden op dat tijdstip door patiënt niet ervaren.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een door de zon gebruinde man die geen ernstig zieke indruk maakte. De lichaamstemperatuur bedroeg 38°C. De polsfrequentie was 80min, regulair en equaal. De bloeddruk was 180100 mmHg en de centraal veneuze druk was niet verhoogd. Onderzoek aan hoofd en hals bracht geen afwijkingen aan het licht. Er waren geen aanwijzingen voor uveitis of palpabele lymfomen in het halsgebied. Bij onderzoek van hart, longen, buik, ledematen en huid werden evenmin afwijkingen gevonden.

Het laboratoriumonderzoek leverde de volgende gegevens op. De BSE was 38 mm in het eerste uur. In het serum waren het hemoglobinegehalte, het aantal leukocyten en trombocyten, en de leukocyten-differentiatie normaal. De creatinineconcentratie in het serum was met 406 µmoll sterk verhoogd. De calciumen fosfaatconcentraties in het serum bedroegen respectievelijk 3,28 en 1,54 mmoll. De molaire verhouding chloridefosfaat (chloridegehalte 97 mmoll, fosfaatgehalte 1,54 mmoll) was normaal (normaal 4 De concentraties van de elektrolyten, de leverenzymen, het albumine en het totale eiwit in het serum waren normaal. Bij onderzoek van de urine werden een spoor eiwit en 80-100 leukocyten per gezichtsveld gevonden. De urine bevatte geen Bence Jones-eiwit.

Bij aanvullend onderzoek werd in het serum een angiotensin converting enzyme(ACE)-gehalte van 20,1 El gevonden (normaal 3(25-(OH)D₃)-concentratie in het serum was met 47 nmoll normaal voor de tijd van het jaar. De 1,25-dihydroxy-vitamine D₃(1,25-(OH)₂D₃)-concentratie in het serum was daarentegen met 149 pmoll duidelijk verhoogd (normaal 54 ± 23 pmoll). De calciumuitscheiding in de urine was ondanks de sterk gestoorde nierfunctie met een waarde van 15 mmol24 uur aanzienlijk verhoogd (normaal zonder dieet 2D₃-gehalte in het serum, het niet verkazende granuloom in het beenmerg, het ontbreken van klinische aanwijzingen voor tuberculose, een maligne lymfoom en leukemie stelden wij per exclusionem de diagnose sarcoïdose.

Ter behandeling kreeg patiënt 3 maal daags 10 mg prednison per os gedurende 10 dagen (tabel 1).5 Binnen 7 dagen daalden de bezinking en de calciumconcentratie in het serum tot normale waarden, en verdween de leukocyturie. De behandeling met prednison werd derhalve gecontinueerd. De creatinineconcentratie in het serum was 6 weken na het begin van de behandeling 178 µmoll en daalde in de volgende maanden tot 150 µmoll. Het ACE-gehalte in het serum nam af tot 10,9 El en het 1,25-(OH)₂D₃-gehalte tot 25 pmoll.

Bij poliklinische controle werd in aansluiting op ruime blootstelling aan zonlicht en bij een tot 10 mgdag verlaagde prednison-dosering, na 3,5 maanden een recidief van hypercalciëmie aangetoond (calciumgehalte 2,81 mmoll). Dit maakte tijdelijke verhoging van de prednison-dosering tot 50 mgdag noodzakelijk. Hierna werd het calciumgehalte in het serum weer snel normaal. De dosering prednison kon geleidelijk worden verlaagd en na 1 jaar kon de behandeling worden gestaakt.

Beschouwing

Bij patiënt stelden wij de diagnose sarcoïdose op grond van het granuloom in het beenmerg, de hypercalciëmie en de hypercalciurie, en het sterk verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-gehalte in het serum. Ook het klinische beloop paste goed bij een sarcoïdose. Voor de diagnose sarcoïdose zijn 3 criteria van belang:6

– het klinische beeld en (of) de thoraxfoto moeten bij de aandoening passen;

– in biopten moeten niet-verkazende granulomen aangetoond zijn;

– kweken op bacteriën en schimmels van biopten, sputum en andere voor kweek geschikte media dienen negatief te zijn.

Als niet aan deze voorwaarden is voldaan, blijft de diagnose sarcoïdose twijfelachtig, omdat het klinische en het radiologische beeld vaak kunnen passen bij een uitgebreide differentiële diagnose (tabel 2). Pas ontwikkeld onderzoek, zoals bepaling van het ACE-gehalte in het serum, scintigrafie met gallium van de longen, bronchoalveolaire lavage, computertomografie en kernspinresonantie-tomografie, heeft naast leverbiopsie meer inzicht in de klinische activiteit en de pathogenese van sarcoïdose verschaft, maar is van beperkt belang gebleken voor het stellen van de diagnose sarcoïdose.6

Hypercalciëmie komt bij 10-20 van de patiënten met sarcoïdose voor.2 Hypercalciurie wordt nog vaker vastgesteld en zou bij ten minste 60 van de patiënten met sarcoïdose in het beloop van de ziekte voorkomen.3

Door Henneman et al. werd reeds in 1956 een verband gelegd tussen een gestoord vitamine D-metabolisme en de afwijkingen in de calciumhomeostase bij patiënten met sarcoïdose.13 Deze onderzoekers vonden bij 3 patiënten met hypercalciëmie bij sarcoïdose veranderingen in de calciumbalans, zoals bij patiënten met vitamine D-intoxicatie werden beschreven.13 Zij opperden derhalve, dat endogene produktie van of een toegenomen gevoeligheid voor vitamine D de oorzaak van hypercalciëmie bij sarcoïdose zou zijn. Nader onderzoek toonde echter aan dat, in tegenstelling tot de bevindingen bij vitamine D-intoxicatie, de anti-rachitische activiteit in het serum (een maat voor de vitamine D-voorraad) bij patiënten met sarcoïdose en hypercalciëmie normaal was.14 Dit gegeven pleitte sterk voor een overgevoeligheid voor vitamine D. Ook het verhoogde voorkomen van hypercalciëmie na blootstelling aan zonlicht (verhoogde vitamine D-synthese in de huid) of na toediening van lage doseringen vitamine D gaven steun aan de hypothese dat er bij sarcoïdose een afwijkend vitamine D-metabolisme bestaat.15-17

Nadat in 1972 het 1,25-(OH)₂D₃ was geïdentificeerd als de biologisch actieve vitamine D-metaboliet, werd al snel duidelijk, dat een verhoogde 1-?-hydroxylering van het in de lever gevormde 25-(OH)D₃ verantwoordelijk was voor de hypercalciurie en de hypercalciëmie bij sarcoïdose.18-22 Tevens bleek, dat bij toediening van glucocorticoïden de verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-spiegels in het serum snel normaal werden.19-21 Onder normale omstandigheden vindt de vorming van 1,25-(OH)₂D₃ uitsluitend in de nier plaats. Het aantonen van hypercalciëmie, een verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-spiegel in het serum en een onderdrukte secretie van bijschildklierhormoon bij een anefrische patiënt met sarcoïdose vormden dan ook het klinische bewijs, dat de verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-produktie bij sarcoïdose extrarenaal plaatsvindt.23 Dit werd bevestigd met het aantonen van 1-?-hydroxylase-activiteit in homogenaten van lymfklieren van sarcoïdose-patiënten.24

In het granulomateuze weefsel is de macrofaag waarschijnlijk verantwoordelijk voor de extrarenale vorming van 1,25-(OH)₂D₃.25 In dit verband is het vermeldenswaard, dat in vitro ?-interferon macrofagen kan stimuleren. Deze afweerstof wordt onder andere geproduceerd door T-lymfocyten.26 Daar het aantal T-helpercellen in het longweefsel van patiënten met sarcoïdose verhoogd is, werd onlangs gepostuleerd dat ?-interferon wellicht van belang is bij het tot expressie komen van de 1-?-hydroxylase-activiteit in macrofagen.27 Deze hypothese roept ook vragen op over de eventuele betekenis van 1,25-(OH)₂D₃ voor de immunorespons. Naar aanleiding van een nog steeds groeiende stroom in vitro-gegevens kan voorlopig geconcludeerd worden, dat 1,25-(OH)₂D₃ van belang lijkt te zijn bij de activatie en de differentiatie van macrofagen.28

Ook bij andere granulomateuze ziekten zijn er aanwijzingen verkregen voor een extrarenale vorming van 1,25-(OH)₂D₃. Evenals bij sarcoïdose worden de verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-spiegels in het serum en de hieruit voortvloeiende afwijkingen van het calciummetabolisme na toediening van glucocorticoïden weer snel normaal. Het bestaan van hypercalciëmie, een verhoogde 1,25-(OH)₂D₃-spiegel en van een normalisering van de biochemische waarden bij toediening van bijvoorbeeld prednison wijzen dan ook strikt genomen niet op sarcoïdose (zie tabel 2).

Corticosteroïden zijn verreweg de eerste keuze bij de behandeling van patiënten met hypercalciëmie bij sarcoïdose.

Gezien de snelheid waarmee corticosteroïden bij granulomateuze aandoeningen de 1,25-(OH)₂D₃-spiegels in het serum kunnen doen dalen, is het aannemelijk dat corticoïden, naast hun bekende effect op granulomen in het algemeen, ook het 1?-hydroxylase van de macrofagen remmen. Meestal wordt de behandeling begonnen met het toedienen van prednison in een dosering van 3 maal daags 10 mg. In 3 tot 6 maanden wordt deze dosering geleidelijk verlaagd tot een onderhoudsdosering van 5 tot 10 mgdag.4 De totale duur van de behandeling wisselt van patiënt tot patiënt, maar vergt als regel in totaal 12 tot 36 maanden. Mochten er contra-indicaties tegen het gebruik van corticosteroïden bestaan, dan valt het gebruik van het anti-malariamiddel chloroquine (of een verwante verbinding) te overwegen. Dit middel zou evenals corticosteroïden bij sarcoïdose-patiënten de concentraties 1,25-(OH)₂D₃ en calcium in het serum en de calciumuitscheiding in de urine kunnen verlagen.29 Daar de exacte werking van chloroquine nog niet bekend is, dient de behandeling met dit medicament vooralsnog als experimenteel te worden beschouwd. Ook diëten met een calciumbeperking zijn gebruikt om patiënten met hypercalciëmie bij sarcoïdose te behandelen.30 Met dergelijke diëten is hypercalciëmie (partieel) te behandelen, maar ze zijn moeilijk langdurig vol te houden.

Het is van belang om patiënten met sarcoïdose te instrueren zonlicht te vermijden en daarmee een toename van het aanbod van 25-(OH)₂D₃ als substraat voor de vorming van 1,25-(OH)₂D₃ te voorkomen. Ook een verhoging van de 25-(OH)2D3-spiegel nog binnen het normale gebied kan hierbij al een sterke toename van de concentratie 1,25-(OH)₂D₃ veroorzaken. Waarschijnlijk waren de initiële hypercalciëmie en het recidief ervan bij onze patiënt mede veroorzaakt door zijn zonnige vakantie in Spanje.