Humaan T-cel-lymfotroop virus type I (HTLV-I) als oorzaak van progressieve myelopathie

Het verband tussen het humaan T-cel-lymfotroop virus type I (HTLV-I) en een progressieve myelopathie is in 1985 gelegd, toen bleek dat bij een meerderheid (1017) van een groep patiënten met tropische spastische paraparese in Martinique antistoffen tegen HTLV-I in het serum aantoonbaar waren.1 Het ziektebeeld tropische spastische paraparese was met name in Afrika en het Caribische gebied reeds langer bekend,2 maar een verband met een virale infectie was nooit eerder gelegd. In Japan, waar het ziektebeeld in bepaalde streken ook frequent voorkomt, spreekt men van ‘HTLV-I associated myelopathy’.3 ‘Tropische spastische paraparese’ en HTLV-I associated myelopathy zijn vrijwel zeker verschillende namen voor hetzelfde ziektebeeld.

HTLV-I is een retrovirus, dat in 1980 werd geïsoleerd uit lymfocyten van een patiënt met een in de huid gelokaliseerd T-cellymfoom.4 Enkele jaren later werd een verwant virus geïsoleerd bij een patiënt met een ‘hairy cell leukemia’, het zogenoemde HTLV-II.5

Het onderzoek betreffende de humane retrovirussen is in de jaren tachtig in een stroomversnelling gekomen door de AIDS-epidemie en de ontdekking van het HTLV-III of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).6 Door de stormachtige ontwikkelingen in de moleculaire biologie is ook de kennis over het HTLV-I en de met dit virus in verband gebrachte myelopathie de afgelopen jaren sterk toegenomen.

Virologische aspecten

Retrovirussen kenmerken zich door het enzym ‘reverse transcriptase’, met behulp waarvan tijdens de replicatiecyclus van het virus een DNA-kopie gemaakt kan worden van het virale RNA-genoom, dat op deze wijze in het genoom van de geïnfecteerde cel kan worden geïntegreerd.78

Nadat het HTLV-I als eerste humane retrovirus geïsoleerd was, kon kort daarna een causaal verband gelegd worden tussen dit virus en een agressieve vorm van leukemie, de zogenoemde ‘adult T-cell leukemia’.9 Bij bijna 100 van een groep Japanse patiënten met adulte T-celleukemie waren antistoffen tegen HTLV-I in het serum aantoonbaar.

HTLV-II is slechts enkele malen geïsoleerd, en de pathogene betekenis voor de mens is onduidelijk.

HTLV-III is in 1983 geïsoleerd bij een patiënt met een gegeneraliseerde lymfklierzwelling.6 Dit virus bleek de oorzaak van het ‘acquired immune deficiency syndrome’ (AIDS) te zijn, en kreeg in 1987 de naam humaan immunodeficiëntievirus type I (HIV-1).

Deze drie humane retrovirussen hebben een aantal eigenschappen gemeen: ze hebben tropisme voor T-helperlymfocyten met het oppervlakte-antigeen OKT4 en induceren functiestoornissen van deze cellen; ze induceren syncytia (van T-cellen) en geven aanleiding tot multinucleaire reuzencellen in celkweek; ze kenmerken zich door het enzym reverse transcriptase met een relatief groot moleculair gewicht en functionele afhankelijkheid van magnesium-ionen; ze bevatten een klein kapsideeiwit; ze hebben vergelijkbare transmissiewegen (seksueel contact, moeder-kind, bloedcontact); ze zijn vermoedelijk afkomstig uit Afrika en ze infecteren de mens en enkele Afrikaanse apesoorten.

Er zijn echter ook verschillen: HTLV-I en HIV worden in verschillende subfamilies van de familie retrovirussen ingedeeld; HTLV-I is een oncornavirus, een RNA-tumorvirus dat celtransformatie (en daardoor tumoren) veroorzaakt; HIV daarentegen is een lytisch lentivirus dat een immunodeficiëntie veroorzaakt door de lymfocyten te vernietigen die het infecteert.

Epidemiologische kenmerken en transmissie van htlv-i

Antistoffen tegen HTLV-I komen in verschillende populaties in wisselende frequentie voor. Een relatief hoge seroprevalentie is aangetoond in vele delen van Afrika, het Caribische gebied, Japan, het zuidoosten van de Verenigde Staten, delen van Zuid-Amerika, en Zuid-Italië.10 Het virus is ook endemisch bij emigranten uit deze gebieden, zoals de Surinaamse populatie in ons land, de Westindische populatie in het Verenigd Koninkrijk en de Ethiopische Joden in Israël. In deze populaties schommelt de seroprevalentie tussen 5 en 20; de seroprevalentie neemt toe met de leeftijd en ligt bij vrouwen iets hoger.

De kans op het ontstaan van adulte T-celleukemie bij een met HTLV-I geïnfecteerde wordt geschat op ongeveer 4, wanneer seroconversie heeft plaatsgevonden voor het 20e levensjaar.11 De kans op het ontstaan van tropische spastische paraparese zou hiermee vergelijkbaar zijn, maar exacte gegevens zijn niet beschikbaar. Van de patiënten met deze paraparese heeft meer dan 75 antistoffen tegen HTLV-I in het serum.1213 Gelijktijdig voorkomen van tropische spastische paraparese en adulte T-celleukemie bij dezelfde patiënt is zeldzaam, maar is wel beschreven.14 De incubatieperiode wordt geschat op 15 tot 20 jaar, maar het ontstaan van myelopathie is ook beschreven enkele maanden na seroconversie.15 De prevalentie van tropische spastische paraparese schommelt in de endemische gebieden tussen 10-130 per 100.000, de incidentie tussen 0,5-6,3 per 100.000 per jaar.16

Transmissie van HTLV-I vindt plaats door seksueel contact (met name van man naar vrouw en van man naar man), door middel van bloed (onder andere transfusies en door gebruikte injectienaalden),17 en van moeder naar kind (in utero, of waarschijnlijker via de moedermelk). De transmissiewegen zijn dus vergelijkbaar met die van HIV.

Klinische verschijnselen

Het ziektebeeld openbaart zich bij tropische spastische paraparese gemiddeld rond het 35e levensjaar (uiterste waarden: 10; 65). Bij de meeste patiënten treden langzaam progressieve loopstoornissen op, met stijfheid in de benen, ‘slepen’ van een been, valneiging en moeite met hardlopen. Daarbij treden een ‘doof’ en (of) brandend gevoel in de voeten op, en vaak ook mictiestoornissen (frequente mictie, urge-klachten), en bij mannelijke patiënten potentiestoornissen.1819 Bij een deel van de patiënten treedt bij aanvang van de ziekte hevige lumbago met radiculaire prikkeling op. Bij neurologisch onderzoek vindt men een hypertone paraparese (met paresen zowel proximaal als distaal), met soms ook enige hypertonie van de armen. Fasciculaties en spieratrofie als teken van een voorhoornaandoening treden niet op. De peesreflexen van de benen zijn zeer levendig, soms treedt een enkelclonus op. Bij de meeste patiënten zijn ook de armreflexen levendig. De voetzoolreflexen verlopen bijna altijd volgens Babinski. Aan de benen worden relatief lichte gnostische-sensibiliteitsstoornissen gevonden (o.a. vibratiezin). Aan de armen worden in de regel geen sensibiliteitsstoornissen gevonden.

Hogere corticale functies zijn intact. Aan de hersenzenuwen worden geen afwijkingen gevonden.

Het beloop is bij de meeste patiënten langzaam progressief. Uiteindelijk heeft 90 van de patiënten een hulpmiddel nodig bij het lopen, na 10 jaar is 50 rolstoelafhankelijk.22

Bevindingen bij aanvullend onderzoek

Klinisch neurofysiologisch onderzoek

Motorische en sensibele geleidingssnelheden van de perifere zenuwen in armen en benen vallen bij de meeste patiënten binnen normale grenzen. Soms zijn er aanwijzingen voor een polyneuropathie.20

Somatosensibele ‘evoked potentials’ (SEP's) van de N. medianus zijn normaal, maar bij stimulatie van de N. tibialis posterior treedt bij de meeste patiënten een verlengde latentie op. Ook kan de centrale geleidingstijd verlengd zijn.1821 Visuele evoked potentials (VEP's) en auditieve evoked potentials (BAEP's) kunnen afwijkend zijn (tot 50 van de patiënten met tropische spastische paraparese uit Afrika en het Caribische gebied).22

Neuroradiologisch onderzoek

Bij myelografisch onderzoek zijn geen afwijkingen te zien. Atrofie van het thoracale myleum bij kernspintomografisch onderzoek is beschreven bij 6 van 9 tropische spastische paraparesepatiënten.23 Bij enkele van deze patiënten toonde het myleum diffuus een verhoogde signaalintensiteit. Bij kernspintomografisch onderzoek van de hersenen worden bij een minderheid van de patiënten periventriculaire haardjes van verhoogde signaalintensiteit gezien.2022

Liquor cerebrospinalis

De liquor kan normaal van samenstelling zijn, maar bij sommige patiënten wordt, met name in het acute stadium, een verhoging van het aantal lymfocytaire cellen aangetoond.22 Hierbij kan een kleine minderheid (circa 1) van deze lymfocyten in de liquor morfologisch enige gelijkenis tonen met de leukemiecellen, zoals die gezien worden bij adulte T-celleukemie.318 Veel patiënten hebben een lichte verhoging van het eiwitgehalte, met verhoogde IgG-synthese en oligoklonale banden in de liquor. Een deel van deze intrathecaal gesynthetiseerde IgG is gericht tegen antigenen van het HTLV-I.3 Bij de meerderheid van patiënten met tropische spastische paraparese zijn antistoffen tegen HTLV-I in de liquor (55-100) aantoonbaar.16 Antilichaamtiters in liquor en serum zijn bij patiënten met tropische spastische paraparese hoger dan bij patiënten met adulte T-celleukemie. Het virus is uit mononucleaire cellen in de liquor geïsoleerd, en het geïntegreerde virale genoom is in deze cellen aangetoond.2024

Therapie

Bij een klein groepje Japanse patiënten is een verbetering beschreven na behandeling met corticosteroïden, waarbij gestart werd met een dosis van 30-60 mg.3 Bij andere groepen patiënten kon deze gunstige reactie op therapie niet bevestigd worden.

Pathologische anatomie en pathogenese

Er zijn weinig gegevens over de pathologische anatomie van tropische spastische paraparese beschikbaar. Neuropathologisch is er sprake van een uitgebreide meningoencefalomyelitis, met de meest uitgesproken inflammatoire afwijkingen op medullair niveau, maar waarbij de hersenstam, het cerebellum en de hemisferen ook aangedaan kunnen zijn.225 Myelineverlies en axonale degeneratie in pyramidebanen en fasciculus gracilis zijn vooral op laag thoracaal en hoog lumbaal niveau aangetoond. Demyelinisatie in de tractus spinocerebellaris, de tractus spinothalamicus, de N. opticus en in de N. acusticus is beschreven. Het myelineverlies kan zo ernstig zijn dat van een vacuolaire myelopathie gesproken kan worden. Naast demyelinisatie vindt men perivasculaire infiltraten met lymfocyten, plasmacellen en histiocyten.

Er zijn inmiddels voldoende gegevens beschikbaar om een verband tussen tropische spastische paraparese en HTLV-I aannemelijk te maken. Ten eerste zijn bij de meerderheid van de patiënten met tropische spastische paraparese antistoffen tegen HTLV-I in serum en liquor aantoonbaar.13 Het virus is bij patiënten geïsoleerd uit celkweken van mononucleaire cellen uit bloed en liquor.24 Sommige patiënten met tropische spastische paraparese hebben in liquor en bloed mononucleaire cellen die gelijkenis tonen met de leukemiecellen zoals die bij adulte T-celleukemie voorkomen.3 Ten slotte zijn bij patiënten met tropische spastische paraparese HTLV-I-DNA-sequenties aangetoond.20 Het verband met HTLV-I mag overtuigend zijn, het pathogenetische mechanisme is vooralsnog grotendeels onbegrepen. Replicatie van HTLV-I speelt vermoedelijk wel een belangrijke rol. Dit wordt gesteund door de volgende bevindingen. HTLV-I-DNA, geïntegreerd in lymfocyten, is (met behulp van ‘Southern blot’-hybridisatie) bij 82 (125153) van de patiënten met HTLV-I-myelopathietropische spastische paraparese aangetoond. Bij geïnfecteerden zonder symptomen was HTLV-I-DNA slechts bij 29 (2585) aantoonbaar.14 Ook met behulp van een kwantitieve polymerasekettingreactie is onlangs aangetoond dat bij patiënten met tropische spastische paraparese de hoeveelheid proviraal DNA in mononucleaire bloedcellen 10 tot 100 maal groter was dan bij HTLV-I-geïnfecteerden zonder symptomen.26

Het is nog onduidelijk door welke factoren bepaald wordt dat slechts een kleine minderheid van de met HTLV-I geïnfecteerden klinische verschijnselen van tropische spastische paraparese krijgt. Een genetische predispositie is verschillende malen gesuggereerd.2728

Htlv-i en multipele sclerose

Een mogelijk verband tussen HTLV-I en multipele sclerose (MS) is voor het eerst gesuggereerd in 1985, toen bij patiënten met MS uit Zweden en de Verenigde Staten antistoffen tegen HTLV-I in het serum en virale sequenties met behulp van in situ-hybridisatie werden aangetoond.29 Deze bevindingen werden door sommige onderzoeken bevestigd,30 maar in andere werden geen antistoffen tegen HTLV-I gevonden bij patiënten met MS.3132 Later zijn ook met de polymerasekettingreactie HTLV-I-DNA-sequenties aangetoond in mononucleaire bloedcellen bij patiënten met MS.33

Klinisch kan MS vooral bij afwijkingen op medullair niveau erg lijken op tropische spastische paraparese. Bij de laatste worden echter geen intracraniële symptomen gevonden en er treden geen remissies op. Ook zijn er soms zowel klinisch als neurofysiologisch aanwijzingen voor betrokkenheid van de perifere zenuwen of de spier,2034 bij MS nooit. Oligoklonale banden in het serum en atypische multilobulaire lymfocyten (gelijkend op de leukemiecellen bij adulte T-celleukemie) in serum of liquor pleiten tegen de diagnose MS.35 Ook bij pathologisch onderzoek zijn er verschillen. Zo is de ontstekingsreactie in de meningen bij tropische spastische paraparese veel sterker dan bij MS.

Men moet concluderen dat de discussie over de rol van HTLV-I bij MS niet gesloten is. Het is niet ondenkbaar dat HTLV-I of op een HTLV-I gelijkend exogeen retrovirus een rol speelt in de pathogenese van MS. Het onderzoek in dit complexe veld zal gecontinueerd moeten worden. Het is te vroeg voor conclusies in dezen.

Conclusie

Het retrovirus HTLV-I houdt verband met twee ziektebeelden: een acute T-celleukemie (adulte T-celleukemie) en een langzaam progressieve myelopathie (tropische spastische paraparese of HTLV-I associated myelopathy). De kans op het ontstaan van één van deze syndromen na infectie met HTLV-I is klein (circa 4). De seroprevalentie varieert geografisch sterk, maar is in de meeste westerse landen laag (

Transmissie van HTLV-I vindt plaats door seksueel contact, bloedcontact, en van moeder naar kind. De vraag is relevant of donorbloed gescreend zou moeten worden op de aanwezigheid van antistoffen tegen HTLV-I. Ons inziens is de seroprevalentie in de Nederlandse populatie te laag (bij geen van 150 onlangs door ons gescreende hemofiliepatiënten bleken antistoffen tegen HTLV-I aantoonbaar) en de kans op ziekte na infectie te gering om dit te rechtvaardigen. Voor potentiële donoren uit endemische gebieden zou screening van bloed wel overwogen kunnen worden.

Voor de clinicus is het van belang om bij een patiënt met een progressieve myelopathie aan HTLV-I te denken. Er zijn nu twee humane retrovirussen in verband gebracht met progressieve neurologische ziektebeelden: HTLV-I met tropische spastische paraparese en HIV-I met de HIV-1-encefalopathie en de vacuolaire myelopathie bij AIDS.

De auteurs danken dr.J.Stam, neuroloog, voor zijn kritisch commentaar.