Het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) tijdens het gebruik van de antipsychotica haloperidol en quetiapine

Het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) is een veelvoorkomende oorzaak van normovolemische hyponatriëmie.1 Het wordt gekenmerkt door een verhoogde afgifte van ADH zonder dat er hyperosmolaliteit of hypovolemie is. Het syndroom werd voor het eerst beschreven bij patiënten met een longcarcinoom, maar kan veroorzaakt worden door diverse aandoeningen en geneesmiddelen.2 3

De eerste casusbeschrijvingen van SIADH bij haloperidol verschenen meer dan 25 jaar geleden.4-6 Hoewel gedurende de afgelopen 3 decennia bij vrijwel alle psychofarmaca SIADH is beschreven, met name bij de serotonerge antidepressiva, is het nog steeds een relatief onbekende bijwerking.7 Kennis over de risicofactoren voor het ontstaan van SIADH, vroege herkenning van de klinische verschijnselen en snelle adequate interventie kunnen bijdragen aan een verbeterde uitkomst voor de betrokken patiënt.

In dit artikel presenteren wij de ziektegeschiedenis van een man met schizofrenie die bij herhaling SIADH kreeg bij behandeling met de antipsychotica haloperidol en quetiapine.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 45-jarige man, werd opgenomen op de medium-careafdeling van ons ziekenhuis wegens multipele fracturen na een sprong van ongeveer 10 m hoogte. Het letsel betrof instabiele wervelfracturen van L_i en T_vi, een stabiele wervelfractuur van L_ii, een gecompliceerde fractuur van het distale deel van de linker radius, een scafoïdfractuur, een radiuskopfractuur rechts, een fractuur van de 5e rib links en contusio cordis.

Bij beeldvormend onderzoek van het brein met CT direct na het trauma werd geen cerebrale schade aangetoond en bij neurologisch onderzoek had patiënt een helder bewustzijn. De medische voorgeschiedenis was blanco en patiënt gebruikte geen medicatie.

Bij psychiatrische beoordeling direct bij opname werd een paranoïd psychotisch toestandsbeeld gezien bij een helder bewustzijn. De sprong bleek te zijn voortgekomen uit de overtuiging van patiënt te worden achtervolgd en de angst te worden vermoord. Uit de heteroanamnese werd tevens duidelijk dat hij 13 jaar eerder eenmaal psychiatrisch opgenomen was geweest, maar dat ambulante vervolgbehandeling niet kon worden gerealiseerd door hardnekkig zorgmijdend gedrag van patiënt. De ontslagdiagnose was destijds ‘schizofrenie van het paranoïde type’. Patiënt bleef vervolgens ruim 10 jaar uit psychiatrische zorg en gebruikte in die periode geen psychofarmaca. Sinds 1 jaar echter had hij weer last van waanideeën en vertoonde hij toenemend agressief gedrag ten opzichte van zijn omgeving. Herhaaldelijke bemoeienis van huisarts en crisisdienst konden niet bewerkstelligen dat patiënt in psychiatrische zorg kwam. Pas nadat hij dakloos was geworden, 2 maanden voor het huidige trauma, was hij gemotiveerd voor psychiatrische begeleiding. Er werd gestart met olanzapine, welk middel hij wisselend gebruikte. De dag vóór de sprong meldde patiënt zich zonder afspraak in opgewonden toestand op de crisisdienst. Hij beschuldigde de behandelaars ervan dat zij hem, door het geven van olanzapine, dermate hadden verzwakt dat hij nu alles kwijt was. In deze crisissituatie werd het agressieve gedrag van patiënt niet zozeer gezien als passend bij een psychotisch toestandsbeeld, maar geïnterpreteerd als voortkomend uit antisociale persoonlijkheidstrekken. Patiënt werd na psychiatrische beoordeling heengezonden.

Direct bij opname werd het psychiatrische toestandsbeeld gekenmerkt door een afwerende contactname, achterdocht ten opzichte van medicatie, angst voor vervolging tot in het ziekenhuis en herhaaldelijke uiting van een doodswens, bij een reëel negatief toekomstperspectief. Patiënt weigerde medicatie. De uit de psychose voortkomende motorische onrust bracht een somatisch risico op een dwarslaesie met zich mee, zolang de instabiele wervelfracturen nog niet operatief waren gestabiliseerd. Daarom werd, onder de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) en met toestemming van familie van patiënt, gestart met haloperidol 2,5 mg 3 dd en midazolam 3,75 mg 6 dd intraveneus (figuur). Patiënt werd middels deze medicatie fors gesedeerd gehouden. Drie dagen na opname vond dorsale stabilisatie plaats van wervel L_i. De operatie verliep ongecompliceerd. Een sterke daling van de serumnatriumspiegel werd echter zichtbaar in de dagen na het starten van de haloperidol: binnen een week zakte de natriumconcentratie van 142 naar 120 mmol/l. De plasmaosmolaliteit was verlaagd, 267 mosmol/kg, en de urine liet sterk verhoogde waarden zien van de osmolaliteit: 590 mosmol/kg, en de natriumconcentratie: 193 mmol/l. Het overige laboratoriumonderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht.

Omdat wij geneesmiddelgeïnduceerde SIADH vermoedden, werd de behandeling met haloperidol gestaakt. Tevens werd de hyponatriëmie bestreden middels vochtrestrictie en furosemide.1 8 Na het staken van haloperidol verslechterde langzaamaan het psychiatrische toestandsbeeld. Hierdoor werd door de in dat weekend werkzame, dienstdoende arts opnieuw haloperidol 5 mg 3 dd voorgeschreven, waarop de natriumconcentratie onmiddellijk weer daalde. Herstel van de hyponatriëmie trad spontaan op nadat de haloperidol opnieuw was gestaakt (zie de figuur).

Drieëneenhalve week na opname vond uiteindelijk de bij herhaling uitgestelde tweede operatie plaats ter volledige stabilisatie van de thoracale en lumbale wervels. Vervolgens werd gestart met een atypisch antipsychoticum. Gezien de negatieve ervaringen van patiënt met olanzapine en het ontstaan van SIADH op het klassieke antipsychoticum haloperidol werd gekozen voor quetiapine. Gestart werd met een lage dosering, 25 mg 2 dd, die binnen 4 dagen werd opgehoogd naar 150 mg 2 dd. Binnen 3 dagen zakte de natriumconcentratie van 143 naar 129 mmol/l. De urinewaarden van osmolaliteit en natrium waren respectievelijk 532 mosmol/kg en 128 mmol/l. Geconcludeerd werd dat ook bij de behandeling met quetiapine bij de patiënt een SIADH was ontstaan, waarop ook toediening van dit middel werd gestaakt. Weer herstelde de serumnatriumspiegel zich spoedig.

Gedurende de daaropvolgende dagen ontstond nog 2 maal een hyponatriëmie. De eerste keer was dit direct het gevolg van het opnieuw toedienen van haloperidol gedurende het weekend wegens ernstige psychotische verschijnselen, angst en motorische onrust. De oorzaak van de laatste daling in het natrium kon niet met zekerheid achterhaald worden. Mogelijk zou deze hyponatriëmie verklaard kunnen worden door een niet-geregistreerde toediening van haloperidol als noodmedicatie gedurende een weekend- of nachtdienst.

Uiteindelijk werd gestart met een derde antipsychoticum: clozapine. Dit werd langzaam met 25 mg/dag opgehoogd naar 150 mg 2 dd. De natriumconcentratie bleef daarop stabiel. Vanaf dat moment kon de intraveneuze midazolam worden afgebouwd en deels omgezet in orale oxazepam. Inmiddels was de patiënt sterk verzwakt, zodat mobilisatie werd ingezet. Voor verdere somatische en psychiatrische behandeling werd hij overgeplaatst naar een psychiatrische afdeling in een algemeen ziekenhuis (PAAZ). Gezien de ernst van de psychiatrische problematiek en de afwezigheid van een consistente behandelmotivatie vond deze behandeling plaats onder een rechtelijke machtiging. De clozapine werd uiteindelijk verder opgehoogd zonder verdere verstoring van de waterhuishouding. Hoewel het psychiatrische toestandsbeeld langzaam verbeterde en de psychotische symptomen naar de achtergrond verdwenen, bleef patiënt overtuigd van het feit dat hij op het moment van de sprong werd achtervolgd.

beschouwing

Fysiologische stimuli voor ADH-secretie zijn hyperosmolaliteit of hypovolemie. Hyponatriëmie zou bij de beschreven patiënt kunnen ontstaan als gevolg van een toegenomen secretie van ADH uit de hypothalamus (door geneesmiddelen, postoperatieve pijn of door directe stimulatie via afferente pijnzenuwen), door ectopische productie van ADH zoals bij longziekten, door activering van cardiale volumereceptoren bij afname van de veneuze return en door potentiëring van de werking van ADH bijvoorbeeld bij gebruik van NSAID’s, via remming van de prostaglandinesynthese. Een overzicht van de oorzaken van SIADH staat in de tabel.

Geneesmiddelgeïnduceerde SIADH

Gezien de duidelijke relatie bij onze patiënt van de symptomen met het starten en het staken van haloperidol en quetiapine kan geconcludeerd worden dat het hier ging om een geneesmiddelgeïnduceerde SIADH. Hoge ADH-spiegels leiden tot retentie van ingenomen water, met als gevolg verdunningshyponatriëmie, hypo-osmolaliteit en toename van lichaamsvloeistoffen. Het effect is dan een hyponatriëmie als gevolg van waterretentie bij renaal natriumverlies. Van belang is dat deze hyponatriëmie niet optreedt als de waterinname wordt beperkt. De voor SIADH kenmerkende laboratoriumafwijkingen zijn hyponatriëmie ( 100 mosmol/kg) en veel natrium in de urine (> 20 mmol/l). Klinisch is het van belang dat er geen de- of overhydratie is, dat nieren, bijnieren en schildklier ongestoord functioneren en dat de afwijkingen niet verklaard worden door diureticagebruik.

Hoewel veel geneesmiddelen in verband zijn gebracht met hyponatriëmie en SIADH, is het werkingsmechanisme vaak niet geheel bekend. Van vrijwel alle psychotrope geneesmiddelen zijn casussen gemeld in de literatuur of in de databases van overheidsinstanties, zoals de US Food and Drug Administration en het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) worden hierbij het meest genoemd,9 10 maar ook de andere geneesmiddelengroepen, zoals de tricyclische antidepressiva, monoamineoxidase(MAO)-remmers, stemmingsstabilisatoren, klassieke en atypische antipsychotica en benzodiazepinen.7

Door de verscheidenheid in farmacologische activiteiten en farmacochemische structuren van deze middelen is één specifiek werkingsmechanisme niet waarschijnlijk. ADH-secretie kan beïnvloed worden via adrenerge, cholinerge, dopaminerge, histaminerge en serotonerge receptoren. Dopamineantagonisten zouden de ADH-secretie in de hypothalamus en de afgifte vanuit de hypofyse kunnen stimuleren.11 12

Naast een direct farmacologisch effect van antipsychotica kan bij schizofrene patiënten, zoals gezegd, een inadequate waterhuishouding een rol spelen bij het ontstaan van hyponatriëmie en SIADH.13 Ook zijn er aanwijzingen voor verhoogde ADH-secretie door een actieve psychose.14 15 Het is onduidelijk waardoor bij eenzelfde patiënt het ene middel wel SIADH veroorzaakt en een ander middel uit dezelfde groep niet. Hoewel de meeste casusbeschrijvingen een SIADH na gebruik van één middel illustreren, zijn er ook beschrijvingen van patiënten met deze bijwerking na achtereenvolgend gebruik van verschillende middelen.7 9

Onze patiënt kreeg herhaaldelijk SIADH op haloperidol en quetiapine. Daar bij hem geen laboratoriumonderzoek had plaatsgevonden tijdens het eerdere gebruik van olanzapine, was het niet te zeggen of de negatieve ervaringen van patiënt op dit middel te verklaren waren door hyponatriëmie als gevolg van olanzapine. Waardoor onze patiënt uiteindelijk geen hyponatriëmie kreeg bij gebruik van clozapine, een middel waarbij SIADH toch ook is beschreven,16 is niet geheel duidelijk. Wel is een gunstig effect van clozapine op door psychogene polydipsie geïnduceerde hyponatriëmie beschreven.17 De sterke anticholinerge en antihistaminerge eigenschappen van dit middel zouden het gunstige effect op de waterhuishouding kunnen verklaren.

Symptomen

De symptomen van acute hyponatriëmie zijn vooral het gevolg van een osmotische gradiënt over de bloed-hersenbarrière die leidt tot cerebraal oedeem. Zowel de mate van hyponatriëmie als de snelheid van ontstaan bepaalt de ernst van de klinische verschijnselen. De meeste patiënten met hyponatriëmie hebben lange tijd geen symptomen of hebben aspecifieke klachten die vaak lastig te onderscheiden zijn van reeds aanwezige psychische of lichamelijke problemen. De neurologische en neuropsychiatrische symptomen zijn vergelijkbaar met die van andere metabole encefalopathieën: aanvankelijk misselijkheid en malaise (bij een serumnatriumwaarde

Bij psychiatrische patiënten kan primaire of psychogene polydipsie ook leiden tot hyponatriëmie en hypo-osmolaliteit. Polydipsie kan ontstaan als gevolg van een toegenomen dorstgevoel bij antipsychoticagebruik. Een andere vorm van gestoorde waterhomeostase die vaak wordt gezien bij psychiatrische patiënten, is de nefrogene diabetes insipidus. In tegenstelling tot de situatie bij SIADH en polydipsie is dan juist sprake van verminderde ADH-werking en dientengevolge een hypernatriëmie.18

Behandeling

Behandeling van geneesmiddelgeïnduceerd SIADH is afhankelijk van de ernst van de hyponatriëmie en van de klinische verschijnselen.8 Meestal leidt het staken van het middel in combinatie met het beperken van de vochtinname tot 500-1000 ml/24 h al snel tot een herstel van de natriumconcentratie. Soms kan men een lisdiureticum zoals furosemide geven. Bij ernstige neurologische verschijnselen kan het nodig zijn middels infusie van een hypertone zoutoplossing het natriumniveau te herstellen. Gezien het risico op een centrale pontiene myelinolyse bij te snelle stijging van de natriumconcentratie wordt geadviseerd de spiegel niet sneller dan met 10 mmol/24 h te laten stijgen en natriumsuppletie te staken wanneer een concentratie van 125 mmol/l is bereikt.3 8 Indien langdurige vochtrestrictie nodig is, bijvoorbeeld wanneer men behandeling met het veroorzakende middel wil voortzetten, kan profylactische behandeling middels demeclocycline of lithium overwogen worden; deze middelen remmen de perifere werking van ADH.8

Incidentie en risicofactoren voor SIADH door psychofarmaca

De precieze incidentie van SIADH bij gebruik van psychofarmaca is niet goed te bepalen, mede door onderrapportage in het vrijwillige meldingssysteem. Vooralsnog lijkt het een relatief zeldzame bijwerking, die echter soms met grote morbiditeit en in zeldzame gevallen zelfs met sterfte gepaard kan gaan. Wanneer de symptomen niet herkend worden kan SIADH ook leiden tot verminderde therapietrouw als gevolg van negatieve ervaringen met psychofarmaca.

Als risicofactoren voor het ontstaan van SIADH bij gebruik van psychofarmaca worden genoemd hogere leeftijd, gelijktijdig somatisch lijden, onder andere nierinsufficiëntie en hypertensie, en gebruik van andere medicamenten waaronder diuretica en antidepressiva.19 Daar de meeste risicofactoren zijn beschreven bij SIADH die veroorzaakt wordt door gebruik van SSRI’s, is het onduidelijk of deze ook gelden voor SIADH door antipsychoticagebruik.

In de toekomst is een verhoogde incidentie van SIADH te verwachten door een combinatie van nieuwe medicamenten, complexe geneesmiddelcombinaties en grote somatische comorbiditeit onder de in toenemende mate ouder wordende psychiatrische patiëntenpopulatie. Aangezien SIADH meestal optreedt in de eerste 2 weken na de start van de behandeling, wordt geadviseerd om in geval van een verhoogd risico gedurende de eerste 2-4 weken de concentratie van natrium in het bloed te controleren.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.