Het myelodysplastisch syndroom; nieuwe inzichten in pathogenese en behandeling

Zie ook het artikel op bl. 2135.

Inleiding

Het myelodysplastisch syndroom (MDS) omvat een heterogene groep beenmergziekten, die gekenmerkt worden door een progressief falen van de hemopoëse. Het beenmergfalen manifesteert zich door anemie, trombocytopenie of leukocytopenie dan wel door een combinatie hiervan. Het beenmerg is bij de meeste patiënten celrijk. Deze celrijkdom van het beenmerg en het tekort aan rijpe cellen in het perifere bloed duidt op een stoornis in het proces van differentiatie en (of) uittreden uit het beenmerg.

Volgens de Frans-Amerikaans-Britse (FAB)-classificatie wordt het syndroom ingedeeld in 5 subtypen; refractaire anemie (RA; geen toename van blasten in het beenmerg), RA met ringsideroblasten (RARS), RA met een overmaat van blasten (RAEB; 5-20 blasten), RAEB in transformatie (RAEBt; 21-30 blasten) en chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL). In het algemeen geldt dat naarmate er meer blasten in het beenmerg en het perifere bloed worden aangetroffen, de kans op leukemische ontaarding (RA: 11, RARS: 5, RAEB: 30, RAEBt: 55) toeneemt. De gemiddelde overleving wordt mede hierdoor korter. Andere veel voorkomende doodsoorzaken bij langzaam, progressieve pancytopenie zijn infecties en (of) bloedingen.

De incidentie van het ziektebeeld lijkt momenteel toe te nemen. Dit betreft zowel de primaire als de secundaire vorm, die ontstaat na eerdere hooggedoseerde chemotherapie. De geschatte incidentie varieert van 5 tot 25 nieuwe patiënten in een populatie van 100.000 personen per jaar. De ziekte openbaart zich vooral na het 60e levensjaar. In toenemende mate zal zowel de huisarts als de internist(-hematoloog) in aanraking komen met het MDS, gelet op de toenemende incidentie en prevalentie van het ziektebeeld. MDS-patiënten hebben een relatief lange mediane overleving: RA RARS: 40-50 maanden, CMMOL: 22 maanden, RAEB: 9 maanden en RAEBt: 6 maanden.1 In dit tijdschrift werd in 1987 en 1991 reeds aandacht besteed aan MDS.23 Voor een gedetailleerde beschrijving van de FAB-indeling en de morfologische en prognostische variabelen verwijzen wij naar deze publikaties.

In dit overzichtsartikel beperken wij ons tot een bespreking van nieuwe inzichten in de pathogenese van het ziektebeeld en de verschillende behandelingsmogelijkheden, met de nadruk op de recente resultaten van stimulering van de hemopoëse door middel van hemopoetische groeifactoren.

Pathogenese

Vanuit de klinische bevinding dat veel patiënten leukocytopenie, trombocytopenie en anemie krijgen, heeft men verondersteld dat de oorsprong van MDS in de pluripotente stamcel ligt. In de hemopoëtische cellen van MDS-patiënten komen vaak (40-70) chromosomale afwijkingen voor. De voornaamste zijn een deletie van de lange arm van chromosoom 5 (5q-1), monosomie 7 (-7; deletie van chromosoom 7) en trisomie 8 (8; drie chromosomen 8).45 Door deze chromosomale afwijkingen is na te gaan welke celtypen bij de ziekte betrokken zijn; dit gebeurt met behulp van standaardkaryotypering of fluorescentie met in situ-hybridisatie (FISH). Er zijn ook verschillende methoden beschikbaar om de klonaliteit in MDS te bepalen bij patiënten die geen cytogenetische afwijkingen hebben. Normaliter wordt bij een vrouw willekeurig een gen tot expressie gebracht dat of op het paternale of op het maternale X-chromosoom ligt. Deze willekeurige activering van het X-chromosoom zal ertoe leiden dat in een normale celpopulatie genexpressie, afkomstig van beide X-chromosomen, gevonden zal worden. Bij klonale afwijkingen vindt men genexpressie van alleen het paternale dan wel het maternale X-chromosoom. Resultaten verkregen met cytogenetisch standaardonderzoek en die van een eerste onderzoek op basis van de polymorfe expressie van het op het X-chromosoom gelegen enzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase wijzen erop dat de myeloïde, lymfoïde en erytroïde cellen van klonale oorsprong waren.6-9 De interpretatie van deze onderzoeken was echter beperkt door selectie (alleen delende cellen konden worden beoordeeld) en mogelijke contaminatie (een enkele tumorcel bij normale cellen). Onlangs verricht onderzoek naar de klonale oorsprong van MDS met toepassing van nieuwe moleculair-biologische technieken (onder andere polymerase-kettingreactie (PCR) en FISH) wijst erop dat de pluripotente stamcel waarschijnlijk niet betrokken is bij de pathogenese van het MDS.10-13 Met behulp van de FISH-techniek kan het aantal chromosomen in zowel delende als niet-delende cellen zichtbaar gemaakt worden. Deze techniek biedt voordelen boven de techniek met cytogenetische ‘banding’, waarbij slechts informatie over delende cellen verkregen kan worden. Kibbelaar et al.10 en Gerritsen et al.11 toonden onafhankelijk van elkaar aan dat bij MDS-patiënten met monosomie 7 of trisomie 8 als karyotype van cellen in beenmerg of perifeer bloed, dit abnormale karyotype niet in lymfoïde cellen gevonden wordt. Van Kamp et al.12 en Kroef et al.13 hadden gelijksoortige resultaten. Bij hun analyse met behulp van PCR-techniek vonden zij geen abnormale genexpressie in lymfoïde cellen van MDS-patiënten, terwijl deze patiënten een 5q-deletie-karyotype (lange arm van chromosoom 5) van beenmerg- of bloedcellen hadden. Deze onderzoeken ondersteunen de hypothese dat de lymfoïde cellen niet bij de pathogenese van MDS betrokken zijn en dat de ziekte geen aandoening van de pluripotente stamcel is, maar van een multipotente voorlopercel, die alleen nog kan differentiëren tot granulocyten, macrofagen, erytrocyten en megakaryocyten.

In MDS vertonen verscheidene oncogenen mutaties of een verhoogde mate van expressie. Het ras-oncogen vertoont het hoogste aantal mutaties bij MDS-patiënten (tot de helft van de patiënten).1415 Het onderzoek van Van Kamp et al. liet zien dat slechts 3 (390) van de patiënten mutaties vertoonde in het N-ras-oncogen.16 In 2 andere onderzoeken echter, met elk slechts 2 patiënten, waarbij gebruik gemaakt werd van dezelfde techniek als Van Kamp et al. toepasten, werden ras-mutaties bij alle geteste patiënten gevonden.1718 Een interessante bevinding in het kader van de discussie over de pathogenese van dit ziektebeeld is dat Janssen et al. mutaties in het ras-oncogen aantoonden in zowel de lymfocyten als de myeloïde cellen bij 2 MDS-patiënten.17 Dit lijkt erop te wijzen dat de pluripotente stamcel wèl bij dit ziektebeeld betrokken is. Jacobs en Janssen et al. opperden de hypothese dat eerst een ras-mutatie optreedt in de pluripotente stamcel, hetgeen zou leiden tot een differentiatie in voornamelijk de myeloïde richting.1719 Vervolgens zou een chromosomale afwijking kunnen optreden in een multipotente voorlopercel. Met deze hypothese vallen de eerder beschreven resultaten te verklaren dat chromosomale afwijkingen voornamelijk in de myeloïde cellen worden gevonden.

Behandeling

De behandeling van het MDS is in 4 categorieën in te delen: ondersteunende behandeling, inductie van beenmergdifferentiatie, eradicatie van maligne cellen, stimulatie van de hemopoëse door cytokinen. Deze categorieën worden in het kort besproken. De richtlijnen voor de behandeling zijn in tabel 1 samengevat.

Ondersteunende behandeling

Vooral bij oudere patiënten bestaat de behandeling uit ondersteuning in de zin van bloed- en (of) trombocytentransfusies. Als nadeel hiervan geldt de kans op het ontstaan van ijzeroverbelasting, indien veelvuldig bloedtransfusies aan MDS-patiënten toegediend worden. Eventuele ijzerchelatietherapie met desferoxamine kan de stapeling van ijzer vertragen. Bij frequente trombocytentransfusies is de vorming van HLA-antistoffen de meest voorkomende complicatie.

Inductie van beenmergdifferentiatie

Vitaminen

Vitamine B₆. Sommige patiënten met FAB-type RARS vertonen een respons op therapie met pyridoxine (vitamine B₆). Om deze reden kan bij deze patiëntengroep een proefbehandeling met 200 mg pyridoxine per dag gedurende 2-3 maanden gegeven worden. Het middel is relatief goedkoop en heeft weinig bijwerkingen.

Vitamine B₁₂foliumzuur. Er bestaat geen indicatie om patiënten met MDS te behandelen met vitamine B₁₂ en (of) foliumzuur. Om het onderscheid tussen het FAB-type RA en megaloblastaire anemie te kunnen maken, moeten de vitamine B₁₂- en foliumzuurwaarden in het serum altijd bepaald worden.

Vitamine A en vitamine D₃. Zowel vitamine A (13-cis-vitamine A-zuur) als vitamine D (1,25-dihydroxy-vitamine D₃) kunnen differentiatie van leukemische cellijnen in vitro induceren. Deze observaties bij in vitro-onderzoeken hebben geleid tot onderzoeken waarbij MDS-patiënten met vitamine A of D werden behandeld. De resultaten van de belangrijkste onderzoeken hiervan worden in tabel 2 weergegeven. Er kon geen gunstig effect van de behandeling met vitamine A alleen of in combinatie met cytarabine (ARA-C) worden aangetoond. Clark et al. zagen geen effect van vitamine A bij MDS-patiënten.22 Bij subgroepanalyse van hun onderzoek bij patiënten met FAB-type RA werd wel een effect aangetoond. De overleving was statistisch significant beter (77) in de groep die met vitamine A werd behandeld dan in de placebogroep (36) na 1 jaar follow-up. Gelet op deze korte follow-up-periode is de waarde van dit onderzoek voor de behandeling bij het MDS gering. Immers, de mediane overleving van deze patiëntengroep zonder behandeling is reeds 60 maanden. Daarenboven gaat behandeling met vitamine A gepaard met bijwerkingen. In een onderzoek met hoge dosis vitamine A (100 mgm²) werd een remissie van 26 bereikt bij de behandeling.20 Hierbij werd tevens vitamine E gegeven om de toxiciteit van vitamine A te verminderen.

De gunstige resultaten van vitamine D₃ bij de inductie van differentiatie in vitro konden in patiëntenonderzoek niet bevestigd worden.2324 Gelet op de bijwerkingen van vitamine D-therapie (onder andere hypercalciëmie), bestaat hiervoor derhalve geen indicatie bij MDS-patiënten.

Interferon

Ook interferon alfa en gamma hebben het vermogen om differentiatie van leukemische cellijnen in vitro te induceren. Deze middelen zijn bij MDS-patiënten toegepast in onderzoeksverband. Het effect van interferon alfa werd in 3 onderzoeken bekeken.25-27 In totaal werden 44 patiënten hiermee behandeld en 5 patiënten bereikten een complete of partiële remissie. Myelosuppressie was één van de gerapporteerde bijwerkingen. De bereikte remissie verdween na het beëindigen van de behandeling.

Men spreekt van complete remissie bij een complete verdwijning van elk objectief ziektekenmerk, onder andere: een normaal beenmerg met 7,5 mmoll, aantal trombocyten > 100 x 10⁹l, aantal granulocyten > 2,0 x 10⁹l en een normaal karyotype. Bij een partiële remissie is er een verbetering van alle variabelen voor een periode van ten minste 4 weken, zonder dat er een indicatie bestaat voor bloed- en (of) trombocytentransfusie en er ten minste 50 reductie van het percentage van de beenmergblasten bij MDS-patiënten met een overmaat van blasten optreedt. Bij een minimale respons is er gedurende ten minste 4 weken een verbetering van minstens één van de genoemde variabelen, is het percentage beenmergblasten ongewijzigd of gereduceerd of treedt er ten minste een halvering van het percentage van de beenmergblasten op bij MDS-patiënten met een overmaat van blasten of stijgt het aantal reticulocyten gedurende ten minste 4 weken met 10 zonder gepaard te gaan met hemolytische anemie of is er ten minste een vermindering van de transfusiebehoefte met 50.

Bij 30 patiënten met FAB-type RAEB of RAEBt werd interferon gamma getest in 2 verschillende doseringen (0,1 mgm² en 0,01 mgm²).28 In de laagste dosering werd door geen enkele patiënt een complete of partiële remissie bereikt. Slechts 28 van de patiënten bereikte een minimale respons. In de hoge dosering bereikten 2 van de 14 patiënten een partiële remissie en werd bij 6 patiënten een minimale respons vastgesteld. De therapie ging gepaard met koorts (87), myalgieën (40) en levertoxiciteit (20).

Danazol

Verondersteld wordt dat danazol (een androgeen) bij MDS-patiënten een daling van het aantal Fc-receptoren op monocyten bewerkstelligt. Deze Fc-receptoren kunnen een binding met IgG-moleculen op trombocyten aangaan en als gevolg hiervan wordt de trombocyt vernietigd. Stadtmauer et al.29 stelden vast dat tijdens de behandeling met danazol een stijging van het aantal trombocyten bewerkstelligd kon worden indien een verminderde expressie van de Fc-receptoren vastgesteld kon worden. De respons op therapie met danazol varieert sterk, van 0 tot 50. Wanneer complete remissie wordt gedefinieerd als herstel van alle bloedwaarden en partiële remissie als 50 toename van het aantal cellen in perifeer bloed, halvering van het aantal blasten en 8 weken geen transfusiebehoefte, geldt dat er in minder dan 10 van de gevallen een remissie wordt gezien.

Eradicatie van maligne cellen

Laaggedoseerde cytarabine (ARA-C)

Een lage dosis van het cytostaticum cytarabine (ARA-C) werd aanvankelijk als middel voor differentiatie-inductie geïntroduceerd. Er zijn echter duidelijke aanwijzingen dat ARA-C voornamelijk cytotoxisch werkt.30 De letale toxiciteit is niet onaanzienlijk en bedraagt ongeveer 10-25.31 Bovendien blijkt dat de overleving van MDS-patiënten bij een lage dosis ARA-C niet beter is dan bij ondersteunende therapie.32

Hooggedoseerde chemotherapie

Intensieve combinatiechemotherapie, zoals bij acute leukemie toegepast wordt, levert bij niet-geselecteerde MDS-patiënten minder complete remissies op. Het percentage complete remissies varieert van 50 tot 64;33-35 bij patiënten jonger dan 45 jaar kan dit percentage tot 71 oplopen. De remissieduur is kort, namelijk 6-12 maanden. Daarnaast is de duur van de periode van aplasie na chemotherapie bij MDS-patiënten over het algemeen langer. De waarde van hooggedoseerde chemotherapie in combinatie met granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) wordt momenteel onderzocht in een landelijk Nederlands onderzoek (stichting Hematologie-Oncologie Volwassenen Nederland; HOVON).

Beenmergtransplantatie

Na de succesvolle resultaten van allogene beenmergtransplantaties bij de behandeling van acute myeloïde leukemie, is men deze ook gaan toepassen bij de behandeling van MDS. De resultaten van 277 MDS-patiënten bij wie men allogene beenmergtransplantaties heeft toegepast, staan vermeld in tabel 3. De ziektevrije overleving bedraagt ongeveer 40. De meerderheid van deze patiënten kreeg beenmerg van een HLA-identieke broer of zuster. De andere patiënten kregen beenmerg van een gedeeltelijk gematchte donor of van een (HLA-)identieke tweelingbroer of -zuster. In de grootste patiëntengroep, afkomstig uit Seattle, bleek de leeftijd de belangrijkste voorspellende factor te zijn voor de uitkomst, gevolgd door het tijdsverloop tussen diagnose en transplantatie.36 Patiënten die jonger dan 40 jaar waren, hadden 48 kans op een ziektevrije overleving, terwijl patiënten ouder dan 40 jaar slechts een kans van 17 op ziektevrije overleving hadden. De recente resultaten van beenmergtransplantaties met HLA-identieke, onverwante donors of met verwante, niet-HLA-identieke donors laten een ziektevrije overleving van ongeveer 20 zien. Op grond hiervan moeten deze vormen van beenmergtransplantaties nog als zeer experimenteel beschouwd worden. De Witte en Gratwohl stellen dat allogene beenmergtransplantaties met een HLA-identieke broer of zuster als donor de enige curatieve behandeling is met een hoge kans op een langdurige ziektevrije overleving.40 Er bestaat een indicatie voor allogene beenmergtransplantatie bij jonge patiënten (jonger dan 55 jaar), zodra een geschikte beenmergdonor gevonden is. Een kort tijdsinterval tussen het stellen van de diagnose en het uitvoeren van de allogene beenmergtransplantatie is nodig, om de kans op dodelijke complicaties na de beenmergtransplantatie zo klein mogelijk te laten zijn. Immers, HLA-sensibilisatie, ijzeroverbelasting en (of) kolonisatie met schimmels doen zich veelal in een kort tijdsbestek nog niet voor.

Stimulatie van de hemopoëse door cytokinen

Erytropoëtine

Aangezien bij MDS-patiënten een grote behoefte aan transfusie van erytrocyten bestaat, is er in verschillende centra onderzoek verricht naar vermindering van de transfusiebehoefte door middel van toediening van erytropoëtine (EPO). Van de Kamp et al. en Schouten et al. toonden bij 26 patiënten aan dat slechts in een minderheid van de gevallen een effect op transfusiebehoefte werd gezien.4142 Deze resultaten zijn in overeenstemming met buitenlandse onderzoeken op dit gebied.4344 Analyse van de EPO-concentraties in serum van MDS-patiënten met een anemie liet zien dat deze bij de meeste patiënten adequaat waren.45 Alleen bij patiënten met een lage EPO-waarde werd een repons gezien na toediening van erytropoëtine. Op grond van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat er geen plaats is voor EPO in de behandeling van MDS, tenzij er een lage EPO-concentratie in het serum aangetoond is, hetgeen weinig voorkomt.

Cytokinen

De glycoproteïnen die de uitrijping van beenmergcellen reguleren, worden hemopoëtische groeifactoren of cytokinen genoemd. G-CSF stimuleert met name de uitrijping van granulocyten, granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor (GM-CSF) bevordert de uitrijping van granulocyten en macrofagen, interleukine-3 (IL-3) oefent effect in een vroegere fase van de differentiatie uit en heeft in vitro ook effect op de uitrijping van de trombocyten.

G-CSF, GM-CSF en IL-3 worden toegediend om cytopenieën te bestrijden. Dit hoopt men te bereiken door de uitrijping van beenmergcellen te bevorderen, alsmede door het uittreden van deze rijpe cellen vanuit het beenmerg naar het perifere bloed te stimuleren. Bij 80-90 van de MDS-patiënten lukt het om het aantal neutrofiele granulocyten onder invloed van zowel G-CSF,46 als GM-CSF,47-49 te laten toenemen. Deze cytokinen bevorderen ook de functie van de granulocyten.50 Voor G-CSF geldt dat een toename van het aantal reticulocyten en trombocyten bij respectievelijk 12 en 5 van de patiënten wordt waargenomen. De voorlopige resultaten van een gerandomiseerd onderzoek met òf ondersteunende therapie òf G-CSF-toediening lieten geen verschil zien tussen beide groepen patiënten met RAEBt wat betreft de ontwikkeling van leukemie of de overleving. In de groep patiënten met RAEB werd een slechtere overleving gezien (10,4 versus 21,4 maanden) ten nadele van patiënten die behandeld waren met G-CSF en slechte prognostische variabelen (aantal blasten, aantal trombocyten, leeftijd) hadden.51 GM-CSF geeft bij 20 van de patiënten een toename van het aantal reticulocyten en bij 6 van de patiënten een stijging van het aantal trombocyten.

IL-3 heeft een beperkt stimulerend effect op de hemopoëse bij MDS-patiënten.52-54 Het effect beperkt zich voornamelijk tot een stijging van de granulocyten en slechts bij een minderheid van de patiënten wordt ook een effect gezien op de trombocyten.

Gecombineerde, sequentiële behandeling met IL-3 en GM-CSF werd in een fase I-II-onderzoek bij 9 patiënten toegepast.55 De dosering van IL-3 werd tijdens de trial verhoogd, terwijl die van GM-CSF constant bleef. Een tijdelijke stijging van het absolute aantal granulocyten werd bij 7 patiënten waargenomen, met een maximale respons op de 21e dag van de cyclus. Drie patiënten met trombocytopenie bereikten een tijdelijke stijging van het aantal trombocyten, 1 van hen bereikte een klinisch relevante remissie, dat wil zeggen na de therapie bestond geen indicatie meer voor trombocytentransfusies. De therapie had geen invloed op de hemoglobinewaarde en de daarvan afhankelijke bloedtransfusiebehoefte. Als bijwerking traden op: granulo- en trombocytopenieën, decompensatio cordis, koorts en botpijnen. De onderzoekers concludeerden dat de nadelen van de therapie met IL-3 en GM-CSF groter waren dan de voordelen.

Bij 24 MDS-patiënten werd de combinatie van G-CSF en EPO toegepast.5657 Deze combinatie was gekozen omdat G-CSF en EPO in vitro synergistisch werken op de hemopoëse. Bij alle patiënten werd een stijging van het aantal granulocyten gezien; bij 10 ook een stijging van de hemoglobineconcentratie. Elf patiënten die vóór de behandeling afhankelijk waren van frequente bloedtransfusie hadden deze tijdens de behandeling met G-CSF en EPO niet nodig. Het trombocytenaantal veranderde tijdens deze behandeling niet.

De bereikte effecten van therapie met cytokinen zijn van korte duur: na het staken van de behandeling keren de oorspronkelijke cytopenieën binnen enkele weken terug. Het blijkt echter mogelijk te zijn om een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening van G-CSF te geven.51 Gedurende ongeveer 16 maanden kan dan een stijging van het aantal granulocyten worden bewerkstelligd. Patiënten hebben in deze periode een verminderde kans op het krijgen van infecties. De bloedtransfusiebehoefte kan bij sommige patiënten ook afnemen.

Momenteel is niet overtuigend aangetoond dat de cytokinen een plaats hebben in de standaardbehandeling van patiënten met MDS.

Wij danken T.Dijkhorst, medisch student, voor zijn bijdrage aan het tot stand komen van dit artikel.