Het langdurig gebruik van benzodiazepinen

Zie ook het artikel op bl. 1347.

Benzodiazepinen zijn de meest voorgeschreven geneesmiddelen in Nederland. In 1998 werden in ons land naar schatting ruim 11,6 miljoen voorschriften voor benzodiazepinen verstrekt. Het merendeel van deze recepten (89) werd door de huisarts voorgeschreven, ruim tweederde werd verstrekt aan vrouwen en eenderde van alle voorschriften werd verstrekt aan personen ouder dan 65 jaar.1 Het totaal aantal gebruikers van benzodiazepinen in 1998 in Nederland werd geschat op bijna 1,9 miljoen, wat overeenkomt met een jaarprevalentie van 12,2. Ruim eenderde hiervan (jaarprevalentie: 4,1-5,3) betrof een langdurige gebruiker met op jaarbasis gemiddeld 13 benzodiazepinevoorschriften, overeenkomend met 311 gestandaardiseerde dagdoseringen. Als rekening wordt gehouden met de bevolkingsaanwas en de vergrijzing, is er in de periode 1993-1998 geen belangrijke wijziging in het gebruik van benzodiazepinen opgetreden.1

In dit artikel geven wij een overzicht van de indicaties en richtlijnen voor het voorschrijven van benzodiazepinen en de effecten en bijwerkingen van de middelen. Tevens wordt ingegaan op de vraag waarom de praktijksituatie sterk verschilt van de bestaande richtlijnen. Een ander artikel in dit tijdschrift is gewijd aan de behandelingsmogelijkheden bij langdurig gebruik.2

indicaties en richtlijnen

De registratiegegevens, zoals gepubliceerd in het Repertorium, geven als indicatie voor het voorschrijven van benzodiazepinen: ‘de symptomatische behandeling van pathologische angst en spanning en slaapstoornissen’. Bij de slapeloosheid wordt toegevoegd dat benzodiazepinen ‘slechts kortdurend gebruikt dienen te worden als de aandoening ernstig en invaliderend is of indien de patiënt als gevolg van de stoornis extreem lijdt’.3

Het College voor zorgverzekeringen (CVZ) vermeldt als indicaties: ‘een kortdurende behandeling (2 weken) van ernstige slaapstoornissen’ en ‘pathologische angst en spanning, die het normale functioneren verstoort of waaronder ernstig wordt geleden’.4 Door enkele toevoegingen tracht het CVZ het brede indicatiegebied beter te omschrijven. Zo wordt specifiek vermeld dat er pas sprake is van slapeloosheid wanneer ook het functioneren overdag is gestoord. Ook wordt toegevoegd dat benzodiazepinen kunnen worden voorgeschreven, gedurende maximaal enkele maanden, voor de symptomatische behandeling van de gegeneraliseerde angststoornis met het doel de patiënt toegankelijker te maken voor cognitieve gedragstherapie. Bij andere angststoornissen worden benzodiazepinen alleen als tijdelijk adjuvans geïndiceerd geacht.4 In de standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt bij slapeloosheid geadviseerd slechts kortdurend met een benzodiazepine te behandelen indien voorlichting en adviezen met betrekking tot slaaphygiëne geen resultaat opleveren.5 Ook bij angststoornissen wordt geadviseerd in hoge mate terughoudend te zijn met het voorschrijven van een benzodiazepine. Bij het begin van de medicamenteuze behandeling van een paniekstoornis kunnen benzodiazepinen worden voorgeschreven als adjuvans bij de behandeling met een antidepressivum gedurende 2-4 weken. Er wordt op gewezen om heldere afspraken te maken om het gebruik van het middel na verloop van tijd weer te staken.6 Ook binnen de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie wordt voor benzodiazepinen slechts een beperkte plaats ingeruimd bij de medicamenteuze behandeling van een gegeneraliseerde angststoornis, een ongecompliceerde paniekstoornis en als laatste stap bij de sociale fobie.7 Deze richtlijnen komen overeen met de adviezen in andere westerse landen.8-10

effecten van benzodiazepinen

De belangrijkste effecten van benzodiazepinen zijn sedering, slaapinductie, anxiolyse, spierverslapping en het terugdringen van convulsies. Elk benzodiazepine brengt in meer of mindere mate al deze effecten teweeg. Een effect kan gewenst of ongewenst zijn, afhankelijk van de indicatie waarvoor het middel wordt gegeven. Benzodiazepinen verschillen onderling in de snelheid van het intreden van de werking, de affiniteit voor de benzodiazepinereceptor en de eliminatiehalfwaardetijd van de stof zelf en haar werkzame metabolieten. Op grond van de snelheid van het intreden van de werking en de eliminatiehalfwaardetijd worden sommige stoffen meer als hypnoticum en andere meer als anxiolyticum geschikt geacht. Deze indeling is kunstmatig; zo kan dosering meer van invloed zijn op de werkingsduur dan de eliminatiehalfwaardetijd.4

Bij kortdurend gebruik zijn benzodiazepinen effectieve middelen voor slaap- en/of angstklachten. De effectiviteit op de lange termijn wordt echter betwijfeld.9 10 Door tolerantieontwikkeling neemt het sederende en hypnotische effect al na enkele dagen tot weken af.5 10 Onderzoek met slaap-EEG's liet na 1-4 weken behandeling met benzodiazepinen een terugkeer zien naar aanvangswaarden.11 De zelfbeoordeling van de patiënt is hierbij subjectief. Zo overschatten patiënten hun slaaptijd met 72 min onder benzodiazepinegebruik en onderschatten zij hun slaaptijd na het stoppen met benzodiazepinen.12 Het is mogelijk dat patiënten, onder benzodiazepinegebruik, hun nachten minder goed ‘onthouden’ en daardoor positiever beoordelen als gevolg van de negatieve effecten van benzodiazepinen op het cognitieve functioneren.12

In welke mate er tolerantie optreedt ten aanzien van de anxiolytische werking is niet duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat benzodiazepinen tot 8 maanden effectief blijven bij de behandeling van patiënten met een paniekstoornis.13 14 Gecontroleerde onderzoeken over de werkzaamheid op lange termijn ontbreken echter. Bovendien bestaat er onduidelijkheid in hoeverre het onderdrukken van ontwenningsverschijnselen wordt verward met langetermijneffecten.10

nadelen van het gebruik van benzodiazepinen

Benzodiazepineafhankelijkheid

Het eerste benzodiazepine (chloordiazepoxide) verscheen in 1960 op de markt. Enkele jaren later kwamen al de eerste meldingen waarin gewezen werd op het gevaar voor het ontstaan van afhankelijkheid.15-17 Pas in de jaren tachtig werd de klinische relevantie hiervan onderkend.18

Als chronische benzodiazepinegebruikers hun gebruik staken, kunnen tijdelijke verschijnselen optreden, welke ontwenningsverschijnselen zijn of reboundklachten (waarbij de oorspronkelijke klachten in heviger mate optreden dan voorheen). Deze verschijnselen kunnen in het begin moeilijk worden onderscheiden van relapsklachten (het terugkeren van de oorspronkelijke klachten).19 20 Vaak voorkomende ontwenningsverschijnselen zijn onder meer slapeloosheid, angstgevoelens, onrust, verhoogde spierspanning, concentratiestoornissen en overgevoeligheid voor licht, geluid en aanraking. Indien ontwenningsverschijnselen niet als zodanig worden herkend, bestaat het gevaar dat herstarten van het gebruik aangewezen lijkt, omdat de klachten niet ‘over’ zijn. Hierbij belandt de patiënt in een vicieuze cirkel, met als resultaat dat het gebruik wordt gecontinueerd. Over het algemeen wordt aangenomen dat klachten die niet binnen enkele weken overgaan, wijzen op een relaps.21 Ontwenningsverschijnselen kunnen al optreden na het staken na 6 weken gebruik of bij het niet op tijd innemen van een dosis.22 De ernst van de verschijnselen is afhankelijk van de duur van het gebruik, de hoogte van de dosering, de snelheid van afbouw, de eliminatiehalfwaardetijd en de receptoraffiniteit van het middel. Kortwerkende middelen veroorzaken sneller ernstiger ontwenningsklachten.20 In hoeverre verschillen tussen middelen onderling in halfwaardetijd en receptoraffiniteit ook verband houden met de kans op het ontstaan van afhankelijkheid is echter niet bekend.20 Benzodiazepinen kunnen een euforisch effect teweegbrengen23 24 en worden door drugsgebruikers oraal gebruikt, gespoten25 en gesnoven.26 Van een ander aspect van afhankelijkheid, ‘craving’ (een sterke subjectieve drang om het middel te gebruiken), is tot op heden niet onderzocht in hoeverre dit bij benzodiazepineafhankelijkheid optreedt. Niet elke gebruiker is afhankelijk. Kan et al. vonden echter dat van alle benzodiazepinegebruikers in vier huisartspraktijken, met een huidig gebruik van tenminste 1 maal per week, 52 voldeed aan de ‘International classification of diseases’(ICD)-10 en 40 aan de DSM-III-R-criteria voor afhankelijkheid.27

Benzodiazepinen en (onge)vallen

Experimentele onderzoeken laten zien dat in het begin van het gebruik het psychomotorische functioneren verandert door onder andere spierzwakte, coördinatiestoornissen en een verminderd reactievermogen.21 Voor veel van deze effecten treedt binnen enkele dagen tolerantie op. Het is niet duidelijk of deze tolerantie volledig is. Gebruikers van benzodiazepinen hebben een toegenomen risico op verkeersongevallen van 28-60.28 29 Dit risico was het hoogst in de eerste week van het gebruik.28 Een recente meta-analyse was geheel gewijd aan het verband tussen valrisico en het gebruik van psychoactieve medicatie bij ouderen. Hierbij werd onder benzodiazepinegebruikers een verhoging van het valrisico van 20-48 gevonden.30 Ook in Nederland werd dit verband aangetoond. De kans op een val met een femurfractuur tot gevolg was met 60 toegenomen onder benzodiazepinegebruikers, waarbij de dosering en het gelijktijdig gebruik van meerdere benzodiazepinen een belangrijkere rol speelden dan de eliminatiehalfwaardetijd.31

Of er een causale relatie bestaat tussen benzodiazepinegebruik en dit verhoogde risico op een (onge)val is niet met zekerheid te zeggen. Mogelijk is de onderliggende indicatie voor het voorschrijven van het benzodiazepine hiervoor medeverantwoordelijk. Ook voor andere psychofarmaca is een samenhang met vallen gevonden.30 Voorlopig lijkt het veiligste standpunt dat behalve met een eventuele rol van de onderliggende ziekte ook rekening moet worden gehouden met een verhoogd risico ten gevolge van het benzodiazepinegebruik. Speciale aandacht moet hierbij uitgaan naar de hoogte van de dosering, het voorkómen van het gebruik van meerdere benzodiazepinen tegelijk en de periode kort na het starten van het gebruik of een dosisverhoging.31

Benzodiazepinen en cognitieve functies

Benzodiazepinen hebben nadelige effecten op cognitieve functies. Met name kan een anterograde amnesie ontstaan. Dit is het onvermogen om te onthouden wat zich in de uren na inname van het middel heeft afgespeeld.32 Een dag na een suïcidepoging met benzodiazepinen herkende minder dan de helft van de patiënten de psychiater met wie zij de dag tevoren tijdens de opname hadden gesproken.33 Ook werden aanwijzingen gevonden voor aandachtsstoornissen onder langdurige gebruikers.34 In hoeverre cognitieve functies na het stoppen van benzodiazepinen weer geheel herstellen, is onduidelijk. Tata et al. vonden 6 maanden na het stoppen nog geheugenstoornissen en afwijkingen in psychomotorische, visuomotorische en visuoconceptuele functies.35

Benzodiazepinen en (tentamen) suicidii

Benzodiazepinen worden vaak gebruikt bij tentamina suicidii, die met name in combinatie met alcohol fataal kunnen verlopen. In Groot-Brittannië overleden in de periode 1980-1989 1576 personen aan een overdosis benzodiazepine, al dan niet in combinatie met alcohol. Dit komt neer op 5,9 doden per miljoen benzodiazepineprescripties. Ter vergelijking was in deze periode het aantal doden ten gevolge van een overdosis paracetamol 2002 en amitriptyline 1083.36

Kosten van het gebruik van benzodiazepinen

Benzodiazepinen zijn op zichzelf geen kostbare geneesmiddelen; een gemiddelde dagdosis kost ƒ 0,32. Gezien de hoge prevalentie van gebruik bedroegen de kosten voor benzodiazepinen in Nederland in 1998 echter 210 miljoen gulden.1 Het is erg moeilijk een schatting te maken van de kosten die verband houden met letsels die mogelijk zijn veroorzaakt door benzodiazepinegebruik, bijvoorbeeld na een val of in het verkeer. De kosten voor de behandeling van met benzodiazepinegebruik samenhangende femurfracturen werden op jaarbasis geschat op 35 miljoen gulden.37

het langdurig gebruik van benzodiazepinen in de praktijk

Een standaardhuisartspraktijk heeft ongeveer 75 langdurige benzodiazepinegebruikers.38 Deze groep blijkt tamelijk stabiel: van patiënten die tenminste 6 maanden benzodiazepinen gebruikten, kreeg slechts 6 in de volgende 6 maanden geen benzodiazepinevoorschrift meer.39

Achtergronden van langdurig benzodiazepinegebruik

Aan de ene kant is er de langdurige gebruiker zelf. Deze is over het algemeen tevreden met het middel, ervaart weinig bijwerkingen en blijkt niet zo bang voor afhankelijkheid.40 Deze gebruikssatisfactie is echter per definitie subjectief en het gebruik van benzodiazepinen kan invloed hebben op de zelfbeoordeling.12 Ook kan deze tevredenheid een uiting zijn van afhankelijkheid. Uit eerder genoemd onderzoek komen aanwijzingen naar voren dat benzodiazepineafhankelijkheid vaak voorkomt in de huisartspraktijk.27 Een langdurige gebruiker heeft grote kans op ontwenningsverschijnselen indien het gebruik wordt gestopt. Dit kan bij zowel patiënt als arts de indruk wekken dat het middel nog steeds nodig is. Hierin schuilt het gevaar dat het gebruik wordt gecontinueerd, enkel om ontwenningssymptomen tegen te gaan.

Aan de andere kant is er de voorschrijver, in de meeste situaties de huisarts. Uit onderzoek van Vissers bleek dat huisartsen de kans klein achtten dat patiënten konden stoppen.40 Langdurige gebruikers hebben over het algemeen meer somatische en psychische aandoeningen, gebruiken meer comedicatie en lijken minder in staat tegenslagen het hoofd te bieden.1 40 41 Alternatieve behandelingen zijn vaker in het verleden geprobeerd of worden gecombineerd met het benzodiazepinegebruik.1 42 Uiteindelijk denken huisartsen voor een deel van hun patiënten op een gegeven moment niets anders meer te kunnen bieden dan het continueren van benzodiazepinen.42 Gezien de risico's die samenhangen met het langdurig gebruik is het echter ongewenst in zulke situaties met voorschrijven door te gaan.

Enkele praktische zaken lijken het chronische gebruik van benzodiazepinen te bevorderen. Herhaalrecepten worden grotendeels zonder direct arts-patiëntcontact verstrekt. In 10 van de gevallen bleek de arts bij navraag niet op de hoogte te zijn van het gebruik door de patiënt.40 Indien bij een herhalingsverzoek regelmatig een controleconsult wordt afgesproken, kunnen beiden op gezette tijden de noodzaak voor het verlengen van de medicatie bespreken. Bij het bestaan van psychiatrische comorbiditeit kan goede psychiatrische diagnostiek in een aantal situaties voorkómen dat patiënten langdurig worden behandeld met een benzodiazepine, terwijl een andere behandeling zou zijn aangewezen. Speciale aandacht moet ook worden gegeven aan een verzoek om voortzetting van de medicatie na ontslag uit het ziekenhuis. Ook de attitude en vaardigheid van de arts met betrekking tot het onderwerp, evenals de beschikbare tijd in de praktijk zullen een rol spelen. Bij interventies gericht op het veranderen van het voorschrijfgedrag van de arts door middel van informatievoorziening werd een daling van het voorschrijven van benzodiazepinen gevonden, ongeacht of men deelnam aan de interventiegroep of de controlegroep.43 44

Enkele niet-benzodiazepinehypnotica die wel op de benzodiazepinereceptor aangrijpen, zijn reeds een tiental jaren op de markt. Ten aanzien van de werkzaamheid onderscheiden die zich niet van de benzodiazepinen. Er zijn aanwijzingen voor een verminderde kans op reboundslapeloosheid, tolerantie en onttrekkingsverschijnselen bij het gebruik van deze middelen. Er bestaan echter geen goede vergelijkende onderzoeken. Of het gebruik van deze hypnotica minder leidt tot langdurig gebruik, is dan ook niet bekend. De indicaties en richtlijnen zoals die voor de benzodiazepinehypnotica zijn geformuleerd gelden ook voor deze middelen, waarbij het advies om kortdurend voor te schrijven van meer belang is dan de keuze van het kortwerkende slaapmiddel.45

Concluderend kunnen wij stellen dat, ondanks de afwezigheid van indicaties en de aanwezigheid van ongewenste bijwerkingen, benzodiazepinen vaak langdurig worden voorgeschreven. Hierbij spelen zowel patiënt- als (huis)artsfactoren een rol.