Herseninfarct als mogelijke bijwerking van bloeddrukverlagende behandeling

Inleiding

Inleiding

Hypertensie is de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van cerebrovasculaire ziekten.12 Het is aangetoond dat effectieve antihypertensieve behandeling de morbiditeit en mortaliteit van deze ziekten doet verminderen.3 Er zijn aanwijzingen dat dit ook geldt voor de oudere patiënt met hypertensie.4-7 Men mag derhalve verwachten dat in de toekomst een groter aantal oudere patiënten met antihypertensieve middelen behandeld zal worden.

Bij elke medicamenteuze behandeling kunnen ongewenste bijwerkingen ontstaan. Van de verschillende antihypertensieve geneesmiddelen zijn vele ongewenste werkingen beschreven. Sommige zijn niet afhankelijk van de dosis, de meeste echter wel. Wanneer een geneesmiddel als bijwerking dezelfde ziekteverschijnselen teweegbrengt als waarvoor het – bijv. preventief – voorgeschreven wordt, zijn deze meestal moeilijk als bijwerking te onderkennen. Hersenischemie als bijwerking van bloeddrukverlagende behandeling is beschreven.8 Om vast te stellen of bloeddrukverlaging door oraal gegeven geneesmiddelen hersenischemie kan veroorzaken, onderzochten wij patiënten die waren opgenomen met een herseninfarct, op wijziging in bloeddrukverlagende behandeling vlak voor het cerebrovasculaire accident (CVA) en de bloeddrukverandering ervoor en erna.

PatiËnten en methode

Gedurende 1 jaar werden alle patiënten die werden behandeld met antihypertensieve en (of) diuretische middelen en die met een herseninfarct werden opgenomen op de neurologische afdeling van een algemeen ziekenhuis, onderzocht. Dit betrof een groep van 54 patiënten (15 mannen, 39 vrouwen). De gemiddelde leeftijd bedroeg 73 (SD 9) jaar. Bij de huisarts van deze patiënten werd per telefoon naar de indicatie van de antihypertensievediuretische behandeling en naar de meest recente bloeddrukwaarden gevraagd. Alleen bloeddrukwaarden gemeten tot één jaar vóór het ontstaan van het CVA werden als bruikbaar beschouwd. Op de eerstehulpafdeling (EH) van het ziekenhuis werd de bloeddruk gemeten en bloed afgenomen ter bepaling van natrium, kalium, glucose, creatinine, ureum, hemoglobine, hematocriet en albumine. Op de neurologische afdeling werd vervolgens minstens elke 6 uur de bloeddruk gemeten door ervaren verpleegkundigen. De bloeddruk werd uitgedrukt als mean arterial pressure (MAP) = diastolische bloeddruk 13 polsdruk (mmHg). De verandering van de bloeddruk voor en na het CVA werd uitgedrukt als ?MAP:

Als MAP na het CVA werd beschouwd het gemiddelde van de eerste 2 bloeddrukmetingen na opname (respectievelijk de EH-meting in de kliniek). Een CT-scan van de hersenen werd op de dag van opname vervaardigd. De diagnose herseninfarct werd door een neuroloog gesteld volgens de criteria van de WHO.9

Resultaten

Gegevens van de 54 onderzochte patiënten zijn samengevat in tabel 1. Vier patiënten werden behandeld wegens hypercholesterolemie. Zestien patiënten hadden diabetes mellitus; bij geen van hen bestond ontregeling. Geen van de patiënten had ernstige diarree als oorzaak van uitdroging. De antihypertensieve en (of) diuretische medicatie van de patiënten is weergegeven in tabel 2. Bij 36 patiënten was de indicatie hypertensie, bij 18 decompensatio cordis. Zestien van de 18 patiënten met decompensatio cordis werden behandeld met furosemide. Al deze patiënten hadden vóór het CVA normale bloeddrukwaarden. Bij 5 patiënten was in de 3 weken voorafgaande aan het herseninfarct antihypertensieve of diuretische behandeling met furosemide begonnen: bij 2 patiënten wegens decompensatio cordis en bij 3 wegens hypertensie. De ?MAP van de 54 patiënten is weergegeven in de figuur. Bij 37 patiënten (69) werd een stijging van de MAP gemeten na het CVA en bij 17 (31) een daling. Bij de 2 patiënten die in de 3 weken voorafgaand aan het CVA gestart waren met furosemide wegens decompensatio cordis werd een stijging van de MAP van respectievelijk 5 en 15 gezien. Bij de 3 patiënten die furosemide voorgeschreven hadden gekregen in verband met hypertensie was sprake van een daling van de MAP van respectievelijk 18, 19 en 22 na het CVA. Bij deze 3 was de daling van de MAP het grootst van alle patiënten (zie figuur). De ziektegeschiedenissen van deze patiënten worden hier beschreven.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een vrouw van 67 jaar, werd sinds enige jaren behandeld wegens hypertensie, boezemfibrilleren en diabetes mellitus (alleen met dieet). Zij rookte niet en had geen hypercholesterolemie. Zij gebruikte metoprolol durette 1 dd en digoxine 0,125 mg dd. De bloeddruk bleek met 170115 mmHg nog verhoogd te zijn en patiënte kreeg daarom 40 mg furosemide om de dag voorgeschreven. Zeventien dagen later was patiënte plotseling gevallen; zij bemerkte krachtverlies van linker arm en been. Bij opname binnen enkele uren bleek een hypotone linkszijdige hemiparese te bestaan. De bloeddruk bedroeg 15090 mmHg (?MAP: -18). De hartslag was 76min irregulair. Er waren normale pulsaties van de carotiden zonder souffles. Het ECG toonde boezemfibrilleren met een ventrikelfrequentie van gemiddeld 76 slagen per minuut. De CT-scan toonde een infarcering rechts pariëto-temporaal. Laboratoriumonderzoek: natrium 140 mmoll, kalium 3,0 mmoll, glucose 14,7 mmoll, creatinine 71 µmoll, ureum 5,0 mmoll, hemoglobine 10,8 mmoll, hematocriet 0,51 ll en albumine 42 gl. Patiënte kreeg een infuus met fysiologisch zout toegediend, waarna de bloeddruk steeg tot 170110 mmHg. In verband met een decompensatio cordis die na enkele dagen ontstond, werd het nodig geacht de furosemide te continueren. Er was een gedeeltelijk herstel van de hemiparese.

Patiënt B, een vrouw van 72 jaar, was altijd goed gezond geweest. Zij rookte niet en had geen hypertensie, diabetes mellitus of hypercholesterolemie. Wel klaagde zij geregeld over duizeligheid. In verband met verwardheid en krachtvermindering in de rechter hand werd de huisarts gewaarschuwd. Bij zijn komst waren alle neurologische afwijkingen verdwenen. De bloeddruk was 190115 mmHg en patiënte kreeg furosemide 40 mg dd voorgeschreven. Twee dagen later klaagde zij over een constante duizeligheid, ze had moeite met spreken en had een kopje uit haar rechter hand laten vallen. Bij opname korte tijd later was sprake van dysartrie, hemianopsie rechts en krachtverlies in rechter arm en been. De bloeddruk bedroeg 16090 mmHg (?MAP: -19). Er waren normale pulsaties van de carotiden, zonder souffles. Het ECG toonde een sinusritme. De CT-scan toonde een infarcering links occipitaal. Laboratoriumonderzoek: natrium 141 mmoll, kalium 3,7 mmoll, creatinine 80 µmoll, ureum 5,7 mmoll, hemoglobine 10,0 mmoll, hematocriet 0,48 ll en albumine 45 gl. De behandeling met furosemide werd niet gestaakt. De bloeddruk varieerde de volgende dagen tussen 14080 en 17090 mmHg. De hemiparese herstelde zich.

Patiënt C, een man van 73 jaar, werd sinds enige jaren behandeld wegens hypertensie en diabetes mellitus. Hij rookte niet en had geen hypercholesterolemie. Hij gebruikte methyldopa 3 dd 1, glibenclamide 3 dd 1 en tevens een suikervrij en zoutloos dieet. Bij controle bedroeg de bloeddruk 160110 mmHg. Patiënt kreeg vervolgens furosemide 40 mg dd en triamtereen 50 mg dd voorgeschreven. Zeven dagen later was patiënt suf geraakt en hij voelde zich erg duizelig; hij had moeite met spreken en er was krachtverlies in rechter arm en been ontstaan. Bij opname enkele uren later was er sprake van een rechtszijdige hemiparese; patiënt was suf en er was dysartrie. De bloeddruk bedroeg 14078 mmHg (?MAP: -22). Er waren normale pulsaties van de carotiden zonder souffles. Het ECG toonde een sinusritme. De CT-scan liet een normale densiteit zien. Het EEG toonde een hypofunctioneel gebied links frontotemporaal. Laboratoriumonderzoek: natrium 142 mmoll, kalium 3,5 mmoll, creatinine 100 µmoll, ureum 7,2 mmoll, glucose 15,5 mmoll, hemoglobine 11,1 mmoll, hematocriet 0,52 ll en albumine 43 gl. Bij opname werd de behandeling met methyldopa en triamtereen gestaakt en patiënt kreeg per neussonde extra vocht toegediend. De bloeddruk steeg tot 17090 mmHg. De furosemide werd gecontinueerd. Er was gedeeltelijk herstel van de hemiparese.

Beschouwing

Dat juist de 3 hier beschreven patiënten geheel links in de figuur te vinden zijn, is ons inziens geen toeval. Het lisdiureticum furosemide kan een krachtiger diurese teweegbrengen met een forse bloeddrukdaling als gevolg. Het is aannemelijk dat een dergelijke daling van de bloeddruk tot hersenischemie kan leiden. Naar onze mening heeft de antihypertensieve behandeling met furosemide bij deze 3 patiënten dan ook op zijn minst bijgedragen tot het ontstaan van het CVA. Zij hadden allen een aanzienlijk lagere bloeddruk kort ná het CVA dan vóór de behandeling met furosemide. Dit is des te opmerkelijker daar de bloeddruk de eerste dagen na een CVA meestal verhoogd is. In een Nederlands epidemiologisch onderzoek werd bij 90 van de patiënten een bloeddrukstijging waargenomen na een herseninfarct of bloeding.10 Daarnaast was bij de 3 patiënten sprake van een hoog hematocrietgehalte en een relatief hoog albuminegehalte in het plasma als waarschijnlijke uitingen van hypovolemie.

Een klinische bewijsvoering als deze kan uit de aard der zaak niet volledig sluitend zijn; zo waren bij deze patiënten ook andere risicofactoren voor het ontstaan van een CVA aanwezig, zoals hypertensie, diabetes mellitus en bij één hunner boezemfibrilleren. Bij de beide patiënten met diabetes mellitus bestond geen grove ontregeling; bij de patiënt met boezemfibrilleren was sprake van een rustige ventrikelfrequentie. Eén patiënt had juist twee dagen tevoren een transient ischaemic attack doorgemaakt; bij haar was hierdoor wellicht de autoregulatie van de hersenen gestoord, zoals beschreven is bij patiënten met een CVA;10 de hersendoorbloeding is in een dergelijke situatie direct afhankelijk van de bloeddruk, waardoor bij een relatief geringe bloeddrukdaling reeds hersenischemie kan ontstaan. Dat bij de 3 patiënten de behandeling met furosemide werd gecontinueerd, hangt samen met het feit dat pas in een later stadium de indicatie waarvoor furosemide was voorgeschreven, duidelijk werd.

Omdat de bloeddrukwaarden vóór het CVA meestal niet bekend zijn, kan een sterke daling van de bloeddruk en daarmede het CVA als bijwerking van antihypertensieve behandeling makkelijk onopgemerkt blijven. In de literatuur zijn hiervan een dertigtal gevallen vermeld.8 Bij morfologisch onderzoek van hersenischemie ten gevolge van hypotensie werd geconstateerd dat de zgn. ‘watershed areas’, de grens van de stroomgebieden van de belangrijke hersenslagaders, geïnfarceerd kunnen raken bij een zeer snelle en sterke bloeddrukdaling; bij een matige maar langdurige bloeddrukdaling werden meer diffuse veranderingen gevonden.12

Bij de oudere patiënt is het risico van het ontstaan van hersenischemie bij te snelle of krachtige bloeddrukdaling door verschillende oorzaken groter dan bij jongeren. Allereerst is bij ouderen de baroreflex minder gevoelig, waardoor een bloeddrukdaling niet zo snel opgevangen kan worden als bij jongeren.13 Voorts is bij patiënten met een langer bestaande hypertensie de autoregulatie van de hersenen gewijzigd.1415 Deze autoregulatie draagt zorg voor een constante hersendoorbloeding bij MAP-waarden van 60 tot 150 mmHg. Bij stijging van de bloeddruk wordt toenemen van de hersendoorbloeding door vasoconstrictie voorkomen, bij bloeddrukdaling wordt door vasodilatatie de doorbloeding constant gehouden. Bij patiënten met hypertensie is deze cerebrale autoregulatie veranderd, in die zin dat bij bloeddrukdaling tot bloeddrukwaarden waarbij normaliter de cerebrale autoregulatie goed functioneert, nu een voldoende hersendoorbloeding niet kan worden gehandhaafd. Bij ouderen (> 65 jaar) kan ook louter door de leeftijd de cerebrale autoregulatie gestoord zijn.16 Daarnaast is er op zich al een daling van de hersendoorbloeding met het stijgen van de leeftijd.1718 Tenslotte is bij een hoge waarde van de hematocriet (> 0,46) de hersendoorbloeding trager.19 De oudere patiënt met hypertensie met een hoge hematocriet loopt derhalve extra risico hersenischemie te krijgen bij een snelle of krachtige bloeddrukdaling.

Het middel van eerste keus bij de behandeling van de oudere patiënt met hypertensie en zonder sterk verminderde nierfunctie, is een thiazidediureticum.2021 De lisdiuretica werken snel en krachtig en kunnen een te sterke bloeddrukdaling teweegbrengen;22 ze zijn derhalve in de gewone, dat wil zeggen de bij decompensatio cordis gebruikte, dosis en in de gewone doseervorm bij de oudere patiënt minder geschikt als antihypertensief middel. Bij decompensatio cordis zijn de lisdiuretica ook bij de oudere patiënt wel geïndiceerd. De geïndiceerde diurese geeft in dit geval meestal geen intravasculaire volumedepletie, omdat vocht uit het extravasculaire compartiment wordt aangetrokken.23 Bloeddrukcontrole blijft echter belangrijk, aangezien de meest beschreven bijwerking van furosemide hypovolemie is (bij 4-14,5 van de patiënten), hetgeen vooral bij de oudere patiënten, ook die met decompensatio cordis, optrad.2425

Het behandelen van een patiënt, speciaal een oudere, met antihypertensiva dient met de juiste middelen te geschieden, waarbij gewoonlijk een geleidelijke daling van de bloeddruk wordt nagestreefd. Wegens de krachtige werking van de lisdiuretica, met kans op ontstaan van hypovolemie, hypotensie en – naar waarschijnlijk is gemaakt door ook onze waarnemingen – zelfs hersenischemie, zijn deze voor de behandeling van hypertensie bij de oudere patiënt op grond van genoemde bevindingen en overwegingen te ontraden.