Haaruitval door cytostatica

Vrijwel alle cytostatische behandelingen veroorzaken haaruitval. Plotselinge kaalheid is dan ook een stigma van de kankerbehandeling en soms weigert een patiënt de chemotherapie uit angst voor deze bijwerking.1 In een onderzoek van Vroegop en Burghouts naar de kwaliteit van de levensverlenging door chemotherapie werd haaruitval als één van de meest belastende bijwerkingen genoemd.2

Dit artikel geeft een overzicht van de pathofysiologie, de klinische aspecten en van de mogelijkheden ter preventie van haaruitval door cytostatica.

Pathofysiologie

Haargroei is een cyclisch proces met perioden van actieve groei en rust. Elke haarfollikel heeft een trifasisch groeipatroon en doorloopt zijn cyclus onafhankelijk van aangrenzende haren. Van de in totaal 1000.000 tot 150.000 hoofdharen bevindt 90 zich in de anagene fase, de actieve delingsfase. Deze anagene fase duurt 1 tot 6 jaar en in deze fase groeien de hoofdharen gemiddeld 0,34 mm per dag bij de vrouw en 0,37 mm bij de man. De duur van de anagene fase bepaalt de uiteindelijke lengte van de haren. Via een overgangsfase (catagene fase) van enkele dagen komen de haren in de rustfase. Deze telogene fase duurt gemiddeld 3 tot 4 maanden. Reeds enige tijd voordat de telogene haar uitvalt, is er een nieuwe groeicyclus in gang gezet.

Een anagene haarfollikel bezit aan de onderzijde een invaginatie, de dermale papil. In het gedeelte van de haarfollikel dat grenst aan deze dermale papil bevinden zich de matrixcellen. Deze matrixcellen, de stamcellen van de haargroei, hebben een gemiddelde mitose-index van 43 per 1000 matrixcellen en delen zich in de anagene fase gemiddeld elke 23 uur.3 De delende cellen migreren vervolgens naar boven en ondergaan na een periode van actieve proteïnesynthese een metamorfose. Tijdens deze zogenaamde keratinisatie ontstaat een complex van parallelle peptideketens die onderling stevig zijn verbonden door zwavelbruggen, hetgeen een haar zijn stevige structuur geeft.

Wegens de hoge mitose-index zijn de matrixcellen gevoelig voor toxische invloeden. Cytostatica veroorzaken een reductie van de mitose-index en van het matrixvolume.4 Hierdoor wordt de haargroei afgeremd. Deze groeiremming is echter reversibel en na het staken van de cytostatica groeien de haren door.5 De keratinisatie van de aanvankelijk geremde matrixpopulatie is echter ernstig gestoord. Zo kan men bij microscopisch onderzoek lokale constricties of inkepingen van de haarschacht waarnemen (Pohl-Pinkus-fenomeen).5 Zodra deze zwakke plekken het oppervlak van de hoofdhuid bereiken (gemiddeld na 10 tot 15 dagen) breken de haren gemakkelijk af bij het wassen of het kammen. De rustende telogene haren vallen echter niet uit na cytostatica, waardoor aanvankelijk het beeld ontstaat van een pleksgewijze haaruitval. De wenkbrauwen en de romp hebben relatief meer haren in de telogene fase (70-90), waardoor haaruitval in deze gebieden minder opvallend is. Naast de beschreven anagene-haaruitval onderscheidt men een afwijkende telogene-haaruitval. Hierbij wordt de haargroeicyclus langduriger maar minder ernstig verstoord. De haarfollikels gaan versneld over van de anagene naar de telogene fase, waardoor er een relatieve toename ontstaat van de haren in de telogene fase. Deze haren vallen na enkele maanden uit terwijl de aanvulling vanuit het anagene reservoir, door de voorafgaande remming, nog te kort schiet. Deze vorm van haaruitval ziet men bijvoorbeeld na koorts, bij schildklierziekten, bij voedingsdeficiënties door ondervoeding, bij maligniteiten en na langdurige toediening van cytostatica in een lage dosering.16

Klinische aspecten van haaruitval door cytostatica

Cytostatica verschillen sterk in de mate waarin ze haaruitval veroorzaken (tabel 1). Dit berust niet alleen op eigenschappen van het cytostaticum zelf, maar evenzeer op de toedieningswijze, de dosis en het doseringsinterval. Tot dusver zijn er onvoldoende gegevens bekend over de bereikte concentraties ter plaatse van de haarfollikels om het verschil in toxiciteit tussen de verschillende cytostatica te verklaren.

Haaruitval treedt vooral op na toediening van adriamycine, cyclofosfamide, epirubicine en vincristine. De ernst van het haarverlies neemt toe bij een stijgende dosis. De haaruitval door cytostatica is vrijwel altijd reversibel. Bij sommige patiënten met totale haaruitval na de eerste kuren ontstaat, ondanks voortzetten van de chemotherapie, een begin van haargroei. De haren blijven dan echter klein en groeien slechts langzaam. Na het staken van de behandeling met cytostatica treedt na 8 tot 9 weken een herstel van de haargroei op. Na 3 tot 6 maanden is er meestal weer een normale beharing aanwezig. Vaak hebben de kleur en de vorm van het haar een jeugdiger aspect, meer gekruld en minder grijs dan voor de chemotherapie.1 Een enkele keer treedt een volledige kleurverandering op.

De mate van haaruitval wordt ingedeeld volgens een graderingssysteem voor het rapporteren van bijwerkingen van chemotherapie, opgesteld door de World Health Organization:7 graad 0: geen haaruitval (minder dan 100 harendag); graad 1: minimaal haarverlies; graad 2: matige haaruitval, kale plekken; graad 3: volledig kaal, reversibel en graad 4: volledig kaal, irreversibel.

Haaruitval bij combinatiekuren met chemotherapie

In de praktijk is haaruitval een gebruikelijke bijwerking omdat de meeste chemotherapieschema's één of meer cytostatica bevatten die ernstige haaruitval geven (tabel 2). Het beloop van het haarverlies is afhankelijk van het gebruikte schema. Na combinatiekuren met adriamycine of epirubicine in een dosering van meer dan 50 mgdag treedt gemiddeld 10 dagen na de eerste toediening ernstige haaruitval op die zich binnen enkele dagen tot graad 3 uitbreidt. Sommige patiënten klagen 3 tot 5 dagen na een dergelijke kuur over pijn in de hoofdhuid. Deze ‘haarwortelpijn’ duurt meestal één dag. Bij therapieschema's met een gemiddelde dosering cyclofosfamide, zoals in de combinatiekuur met cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil (CMF-kuur; 600 mgm²), treedt de haaruitval veel geleidelijker op, zodat pas na 2 of 3 kuren een uitdunning van het haar opvalt. Meestal blijft de haaruitval dan beperkt tot graad 2.

Mogelijkheden om haaruitval te verminderen

In het verleden zijn meerdere methoden beproefd om haaruitval door cytostatica te beperken.

Medicijnen

Haaruitval door een hoge dosering methotrexaat kan volledig worden voorkomen wanneer folinezuur als antidotum wordt gegeven. Antidota voor het toxische effect van andere cytostatica op haarfollikels zijn tot dusver niet bekend. De resultaten van een onderzoek waarin haaruitval door adriamycine kon worden beperkt door een hoge dosis vitamine E werden niet bevestigd door anderen.89

Stuwband

Hierbij wordt een opblaasbare band vlak onder de haargrens aangebracht en opgepompt tot boven de systolische bloeddruk. De bloedtoevoer naar de hoofdhuid neemt af door compressie van de oppervlakkige arteriële bloedvaten, waardoor het aanbod van het cytostaticum aan de haarfollikels wordt beperkt.1011 Deze methode wordt door patiënten slecht verdragen en mede door inconsistente resultaten nauwelijks meer toegepast.

Koeling van de hoofdhuid

Het gebruik van afkoeling van de hoofdhuid teneinde haaruitval te verminderen berust op een drietal mechanismen. Ten eerste veroorzaakt koude via vasoconstrictie een afname van de bloedtoevoer naar de hoofdhuid. Ten tweede is de opname van sommige cytostatica in de cel afhankelijk van de temperatuur. De opname van adriamycine in de cel neemt af bij een lagere temperatuur.12 Ten slotte treedt er bij een lagere temperatuur een verandering van het celmetabolisme op, waardoor het toxische effect van cytostatica afneemt. De schade van een extravasaat van adriamycine in de huid van muizen kon worden beperkt door afkoeling van de huid zonder verandering in de weefsel- of plasmaconcentratie van adriamycine.13

Er bestaat een verband tussen de intensiteit van de koeling en het haarverlies na chemotherapie:14 een duidelijke afname van de haaruitval werd pas gezien indien op een diepte van 1-2 mm onder de oppervlakte van de hoofdhuid een temperatuur werd bereikt van 22°C of lager.

Naast de intensiteit is de duur van de koeling van belang. De koeling dient ruim voor de toediening van het cytostaticum te worden gestart zodat de gewenste temperatuur bereikt is op het moment dat het cytostaticum wordt geïnfundeerd. De optimale duur van de koeling na de toediening is afhankelijk van de halfwaardetijd van het cytostaticum. Bij cytostatica met een korte initiële halfwaardetijd, zoals adriamycine en epirubicine, mag een groter beschermend effect worden verwacht dan bij cytostatica met een langere halfwaardetijd, zoals cyclofosfamide.

Er zijn sinds 1970 5 verschillende methoden beschreven voor het koelen van de hoofdhuid. Bij de meest gebruikte systemen wordt tijdens het cytostatica-infuus een met koude vloeistof gevulde muts op het hoofd aangebracht. Hiervoor zijn beschikbaar: de ijstulband (plastic zak gevuld met ijs), de gelkap (muts gevuld met cryogel), de koldkap (muts gevuld met ammoniumnitraat en water) en de thermocirculator (vloeistof uit koelaggregaat stroomt door muts). Bij de luchtkoeling wordt koude lucht via een metalen koelcilinder (vortex-buis) over de hoofdhuid geblazen. Tabel 3 geeft een overzicht van onderzoeken naar de effectiviteit van de verschillende methoden.15-24 Het klinische effect wisselt sterk. Bij 30-50 van de patiënten treedt na hoofdhuidkoeling minder haaruitval op. Het beschermende effect van de koeling neemt in deze onderzoeken in het algemeen af bij een hogere adriamycinedosis. Het is opvallend dat slechts een gering aantal gerandomiseerde onderzoeken is gepubliceerd. Daarnaast zijn er in deze onderzoeken grote verschillen in het verdere (cytostatische) medicijngebruik, waardoor ze slecht te vergelijken zijn.

Theoretisch kunnen reeds aanwezige micrometastasen in de hoofdhuid door de koeling worden afgeschermd voor cytostatica, zodat de kans op het uitgroeien van hoofdhuidmetastasen toeneemt.25 Zo wordt een patiënt beschreven bij wie na koeling tijdens de cytostatische behandeling van mycosis fungoides een recidief ontstond op de hoofdhuid.26 De incidentie van hoofdhuidmetastasen bij patiënten met een mammacarcinoom blijkt echter niet toe te nemen door koeling.1627 Hoofdhuidkoeling is zeker gecontraïndiceerd bij patiënten met metastasen op de hoofdhuid en bij patiënten met een koude-agglutinine.

Psychische ondersteuning

De verwerking van de haaruitval begint met goede voorlichting over de te verwachten ernst en duur van het haarverlies. Men dient te benadrukken dat de kaalheid vrijwel altijd reversibel is en dat het nieuwe haar anders van kleur of vorm kan zijn. Alopecia is geen symptoom van kanker maar een tijdelijke bijwerking van de behandeling. De kaalheid kan worden gemaskeerd met een pruik. Deze mogelijkheid dient enige tijd voor het begin van de chemotherapie te worden besproken, zodat de pruik kan worden aangepast aan de eigen haarstijl. Ziekenfondsen en de meeste particuliere verzekeringen vergoeden pruiken op deze indicatie.

Conclusie

Bij de huidige chemotherapieschema's treedt vrijwel altijd haaruitval op. Koeling van de hoofdhuid lijkt het effectiefst om het haarverlies te beperken. De resultaten van klinische onderzoeken hiernaar lopen sterk uiteen. Bij hogere doses adriamycine en cyclofosfamide treedt alopecia op ondanks hoofdhuidkoeling. Op grond van de beschikbare gegevens kan koeling van de hoofdhuid ter vermindering van haaruitval door cytostatica dan ook niet als standaardbehandeling worden aanbevolen.