Gynaecologische en obstetrische consequenties van blootstelling aan diëthylstilbestrol(DES) in utero herbelicht

Leiden, februari 1991,

Met veel belangstelling las ik het artikel van Verheijen et al. (1991;89-93). De gerapporteerde cijfers zijn verontrustend: slechts 38% van de zwangere DES-dochters had een à terme partus. Het is te begrijpen vanuit welke overweging de auteurs adviseren bij deze vrouwen, met name wanneer anatomische afwijkingen aan cervix of portio aanwezig zijn, vroegtijdig een cerclage aan te leggen. Een medische behandeling dient echter slechts dan te worden ingesteld, wanneer het redelijk is te veronderstellen dat de voordelen ruimschoots opwegen tegen de eventuele nadelen. Dit kan alleen voldoende worden beoordeeld aan de hand van gerandomiseerde trials met controles. De auteurs merken op dat er weinig prospectief gerandomiseerde studies zijn naar het beloop van zwangerschap bij DES-dochters. Mij is geen enkele dergelijke studie bekend. Ook in het door de auteurs gerefereerde onderzoek van Ludmir et al. heeft geen randomisatie plaatsgevonden.1 In dit onderzoek werden vrouwen steeds van tevoren geselecteerd op de aanwezigheid van bepaalde risicofactoren voor premature partus. Er zijn in de medische literatuur vele voorbeelden bekend van behandelingsmethoden die op basis van niet-gerandomiseerde onderzoeken zonder controles zeer veelbelovend leken, terwijl in latere trials van succes geen sprake bleek.2 Het verdient dan ook aanbeveling zeer voorzichtig te zijn met trekken van conclusies aangaande behandeling op basis van dergelijke gegevens.

Uit meta-analysen van gerandomiseerde trials naar het nut van cerclage in het algemeen, blijkt dat een bescheiden gunstig effect van cerclage alleen kan worden aangetoond in de groep vrouwen die reeds eerder een vroeggeboorte tijdens het tweede zwangerschapstrimester hebben gehad: bij deze groep lijkt cerclage in 1 op de 20 gevallen een vroeggeboorte voor 33 weken te kunnen voorkomen.3 Bij aanwezigheid van anatomische afwijkingen aan de cervix, een indicatie die ook vaak bij zwangere DES-dochters wordt gesteld, lieten de trials zien dat cerclages geen effect hadden.3 De onderzochte groepen waren echter dermate klein dat duidelijke conclusies niet kunnen worden getrokken. Uit beschikbare trials mogen wij dus niet afleiden dat cerclage voor zwangere DES-dochters zinvol zou kunnen zijn, behalve misschien voor de subgroep met eerdere premature partus in de anamnese.

Bijkomend probleem bij het al dan niet besluiten tot cerclage is dat bijzonder moeilijk is vast te stellen welke vrouwen een hoog risico hebben van cervicale incompetentie.1 Van de DES-dochters die werden geclassificeerd als hebbende een relatief laag risico, beviel 20% toch voor de dertigste week.1

De auteurs maken geen melding van de mogelijke complicaties van cerclage. Uit de gerandomiseerde trials is moeilijk op te maken welke van de vele vermelde complicaties inderdaad het gevolg zijn van de operatie.3 Puerperale endometritis is het enige neveneffect dat duidelijk vaker voorkomt in de groep vrouwen die een cerclage heeft ondergaan en wel ruim tweemaal zo vaak (7% vs. 3%).45 Verder is uit gerandomiseerde trials bekend dat vrouwen bij wie een cerclage is uitgevoerd, een grotere kans hebben op additionele ziekenhuisopname tijdens de zwangerschap, op weeënremming en op een sectio.3

Tot resultaten bekend zijn van gerandomiseerde trials met controles naar het nut van cerclage bij DES-dochters, lijkt terughoudendheid bij het uitvoeren van deze ingreep op zijn plaats.

Amsterdam, februari 1991,

Het artikel van de collegae Verheijen et al. heb ik met belangstelling gelezen, vooral de resultaten van de zwangerschappen van intra-uterien aan diëthylstilbestrol (DES) blootgestelde vrouwen (1991;89-93). De auteurs bevestigen de gegevens uit de literatuur over de relatief ongunstige uitkomsten van deze zwangerschappen.

Ik heb mij verbaasd over de conclusie van de auteurs: ‘Onzes inziens is in geval van zwangerschap bij een vaststaande, gedocumenteerde DES-expositie met anatomische afwijkingen aan cervix of corpus uteri een cerclage op voorhand zeker geïndiceerd’. Vooral de zekerheid waarmee deze conclusie wordt gebracht, intrigeert mij. De eigen resultaten van de auteurs tonen geen verschil tussen met cerclage behandelde zwangeren en vrouwen die geen cerclage kregen. In de literatuur is geen overtuigend pleidooi te vinden voor cerclage in deze gevallen.1 Ook het door de auteurs geciteerde artikel van Ludmir et al.2 is allerminst overtuigend: de profylactische cerclage werd in dat onderzoek bij de helft van de 26 vrouwen verricht op grond van vage criteria als ‘hypoplastische cervix’, bij de andere helft op grond van slecht gedefinieerde voorafgaande ‘second trimester loss’. Een gerandomiseerd onderzoek ontbreekt. De wel beschikbare gerandomiseerde onderzoekingen naar het effect van cerclage roepen ernstige twijfels op aan het nut van deze ingreep.1 Het feit dat (nog) geen gerandomiseerd onderzoek over deze behandeling ter beschikking is, leidt de auteurs tot de conclusie dat een cerclage ‘zeker’ geïndiceerd is. Dat lijkt mij voorbarig en mogelijk zelfs gevaarlijk.

Deze groep vrouwen is in het verleden het slachtoffer geweest van ongerechtvaardigde behandelingen in de zwangerschap van hun moeders, met zeer nadelige gevolgen. Het schrijnende is dat deze vrouwen, teneinde een ongunstige afloop van hun eigen zwangerschappen te voorkomen, op hun beurt vaak weer worden blootgesteld aan onvoldoende geëvalueerde behandelingen die bovendien potentieel schadelijk kunnen zijn. Er is alle reden juist bij deze groep vrouwen grote terughoudendheid te betrachten in dit opzicht, temeer omdat de zwangerschapsresultaten weliswaar ongunstiger zijn dan bij anderen, maar de overgrote meerderheid van hen die zwanger worden er uiteindelijk in slaagt een levensvatbaar kind te krijgen.1 Dezelfde terughoudendheid lijkt mij ook geboden ten opzichte van de door de auteurs zo sterk aanbevolen hysterosalpingografie bij deze vrouwen. Ook dit kan schadelijke nevenwerkingen hebben, en het nut lijkt lang niet altijd aanwezig.

Leiden, februari 1991,

Men kan met Verheijen et al. van mening verschillen of ‘vrouwen met diëthylstilbestrol (DES)-expositie in utero het slachtoffer zijn van medisch handelen tegen beter weten in’ (1991;89-93). Dat ‘de gevolgen ervan niet mogen worden gebagatelliseerd’ lijkt nauwelijks voor discussie vatbaar. Toch leidt de interpretatie die Verheijen et al. aan het al of niet bagatelliseren geven wel degelijk tot bezinning.

Het is historisch niet correct om te stellen dat de DES-expositie in utero tegen beter weten in tot stand kwam. Het kwam tot stand, omdat artsen en ook vrouwen van oordeel waren dat een dreigende miskraam niet mocht worden gebagatelliseerd, en dat er dus iets moest worden gedaan. Over het bewijs of hetgeen werd gedaan meer goed dan kwaad deed, maakte men zich minder zorgen. Het lijkt wel alsof vrouwen met DES-expositie in utero zijn voorbestemd om dit lot bij herhaling te ondergaan. Omdat ook zwangerschapswens en de kans op obstetrische problemen niet mogen worden gebagatelliseerd, moeten nu een hysterosalpingogram en een profylactische cerclage bij anatomische afwijkingen worden geadviseerd.

In het artikel kunnen wij geen aanwijzingen vinden, dat deze aanbevelingen meer goed dan kwaad doen. De voorgestelde interventies zijn beide niet van gevaar ontbloot. Hysterosalpingografie is een buitengewoon onaangenaam onderzoek voor de vrouw met een groot aantal mogelijke complicaties,1 zodat de indicatiestelling met de nodige zorgvuldigheid moet geschieden. Niet alleen vormt de frequentie van infertiliteit na DES-expositie van ca. 30% geen reden om zonder gebleken onvrijwillige onvruchtbaarheid tot fertiliteitsanalyse over te gaan.2 Ook het verband tussen abnormale bevindingen bij hysterosalpingografie en fertiliteits- en zwangerschapsproblemen is niet eenduidig.3

Complicaties na cerclage zijn wel gedocumenteerd.4 De paradox van de cerclage is, dat ze alhoewel ze vroeggeboorte ten gevolge van cervixinsufficiëntie moet voorkomen, andere oorzaken van vroeggeboorte kan bevorderen. Uit de weinige gerandomiseerde trials naar het nut van cerclage, mag men voorzichtig concluderen dat een redelijke kans dat de ingreep meer goed dan kwaad doet, alleen aanwezig is, indien het risico van cervixinsufficiëntie voldoende groot is.5

Kaufman et al. rapporteerden over de uitkomst van zwangerschappen die de abortusperiode hadden overschreden, bij 45 vrouwen na DES-expositie met afwijkingen op het hysterosalpingogram.6 Volgt men het advies van Verheijen et al., dan zouden 23/45 (51%) vrouwen, die zonder cerclage een spontane partus à terme doormaakten, ten onrechte een cerclage moeten ondergaan.

Tot nu toe zijn geen gegevens voorhanden die aantonen dat profylactische cerclage bij vrouwen zonder tekenen van cervixinsufficiëntie meer goed dan kwaad doet; eerder integendeel. Wij zijn daarom voorstander van selectieve cerclage bij degenen bij wie op grond van de obstetrische anamnese of op grond van veranderingen aan de portio vroeg in de zwangerschap het bestaan van cervixinsufficiëntie aannemelijk lijkt. Dit is in overeenstemming met eerdere adviezen in dit tijdschrift en in de internationale literatuur.2378 Op deze wijze worden DES-dochters niet nogmaals het slachtoffer van medisch handelen zonder noodzaak.

Nijmegen, maart 1991,

In ons artikel hebben wij opgeroepen het DES-probleem niet te bagatelliseren: een bezinning zoals door Van Roosmalen et al. hoopten wij hiermee inderdaad te bereiken. Helaas is het historisch wel degelijk zo, dat voorafgaande aan het voorschrijven van DES reeds goed gepubliceerd onderzoek voorhanden was, zodat de voorschrijvers hadden moeten weten dat DES niet effectief was.1 Voor de behandeling van de gevolgen van DES-blootstelling is zulk onderzoek niet voorhanden. Wij hebben op grond van beschikbare gegevens en de ervaring bij onze eigen patiënten aangegeven dat bij DES-dochters een indicatie kan bestaan voor cerclage. Dat de voor en tegens in deze groep van patiënten moeilijk zijn af te wegen, blijkt uit het feit dat collega Buitendijk op grond van de door haar helder uiteengezette argumenten eveneens concludeert tot ‘terughoudendheid’. Met de waarschuwing in het achterhoofd dat wij dokters al genoeg schade hebben aangericht door al te actief handelen, zijn wij het met de strekking van haar betoog en dat van Treffers en Van Roosmalen et al. eens.

Er bestaan geen studies die afdoende antwoord geven op de vraag of DES-dochters speciale voorzorgsmaatregelen in de zin van cerclage behoeven. Gezien de aard van de mogelijke afwijkingen bij DES-dochters mogen gegevens van studies bij niet-DES-dochters niet geëxtrapoleerd worden naar de DES-dochters. Wel afdoende is aangetoond dat vroeggeboorten bij DES-dochters ongeveer tweemaal zo vaak voorkomen als in de normale populatie. Wij hebben daarom inderdaad de nadruk gelegd op de maternale en neonatale complicaties die dit met zich meebrengt. Net als Treffers gaat men aan deze gevolgen meestal voorbij; ‘Uiteindelijk slaagt de overgrote meerderheid erin een levensvatbaar kind te krijgen’. Langdurige ziekenhuisopname van moeder en (of) pasgeborene, risico's van tocolyse en onrijpheid zijn complicaties die ten opzichte van de normale populatie bij DES-dochters van 10-20% naar 20-40% zijn toegenomen. Hierbij valt een vergroting van de kans op aangetoonde complicaties van cerclage in het niet. Overigens geldt ook hier dat het zo zou kunnen zijn, dat bij DES-dochters meer of minder complicaties van cerclage voorkomen dan bij andere zwangeren die een cerclage ondergaan.

Wij zijn het met Treffers en Van Roosmalen et al. eens dat voor het vervaardigen van een hysterosalpingogram een zorgvuldige indicatiestelling nodig is. Wij hebben daarom ook aangegeven dit onderzoek te doen bij DES-dochters ‘met zichtbare afwijkingen en zwangerschapswens’. De hierbij te verwachten meer dan 80% afwijkingen ‘hogerop’ kunnen niet alleen van belang zijn ten aanzien van de fertiliteit, doch ook van het beloop in een eventuele tot stand gekomen zwangerschap.

Ons zal waarschijnlijk – gelukkig – niet meer de tijd worden gegeven in een prospectief gerandomiseerde studie het nut van cerclage bij DES-dochters al dan niet vast te stellen. Daarom kunnen wij nu alleen afgaan op de feiten die wel vaststaan: dat zijn cijfers die collega Buitendijk terecht ‘verontrustend’ noemt. Met ons artikel hebben wij geprobeerd aan te geven dat DES-dochters beschouwd dienen te worden als vrouwen met een verhoogd risico in en buiten de zwangerschap.