GISSI-2; het begin van het einde of het einde van het begin voor weefsel-plasminogeenactivator bij het acute hartinfarct?

Amsterdam, mei 1990,

Lubsen omschrijft in zijn commentaar op het Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto miscardico (GISSI)-2-onderzoek een megatrial als een groot opgezet onderzoek, waarin ‘begrijpelijk’ een simpel protocol wordt gebruikt (1990;940-4). Hij draait hiermee het doel van een megatrial om.

Het simpele protocol heeft juist tot doel een op grote schaal en in elk streekziekenhuis uitvoerbare interventie met geregistreerde geneesmiddelen bij een veel voorkomend ziektebeeld te onderzoeken. Dat hierdoor veel ziekenhuizen kunnen meedoen en de trial snelle en publiciteitsvriendelijke uitslagen oplevert, is plezierig, maar zeker niet het doel van een dergelijke trial. Bekende voorbeelden zijn GISSI-11 en Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2),2 die bewezen, dat op eenvoudige wijze veel patiënten met een streptokinase-infuus en (of) acetylsalicylzuur(Aspirine)tablet in de vroege uren van het hartinfarct het leven gered kan worden. Dat aan een dergelijk onderzoek ‘grote wetenschappelijke bezwaren kleven’, is op zichzelf juist, maar secundair aan de evidente boodschap, die megatrials als GISSI-1 en ISIS-2 de wereld instuurden.

Een megatrial geeft door de grote getallen een statistisch keiharde uitkomst, maar kan door de eenvoud van het protocol en het daarmee samenhangende gebrek aan gegevens per patiënt nooit verklaren, hoe het resultaat tot stand is gekomen.

Een duidelijk voorbeeld hiervan is de opmerkelijke uitkomst van het GISSI-2-onderzoek: t-PA is niet effectiever of veiliger dan streptokinase bij patiënten met een acuut hartinfarct. Hoe dit overtuigende resultaat tot stand is gekomen, kan GISSI-2 om ‘wetenschappelijke’ redenen niet verklaren. Toch tracht Lubsen in meer dan twee kolommen aan te voeren, dat dit te wijten zou zijn aan inadequate heparinisatie in het protocol. Hij stelt zelfs ‘essentieel nu is in dit verband de rol van heparine’. Er is geen sluitend bewijs dat heparine naast acetylsalicylzuur noodzakelijk is voor de blijvende doorgankelijkheid van kransslagaderen na toepassing van t-PA bij het acute hartinfarct. Het door Lubsen aangehaalde onderzoek van Ross betreft een onderzoek met relatief weinig patiënten, dat overigens slechts als abstract wordt gepresenteerd op de 39e Scientific Sessions van de American College of Cardiology. Door de kleine patiënten-aantallen (100 per behandelde groep), is het mogelijk dat in de beginfase, toen geen angiogram werd gemaakt, bij de patiënten die geen heparine kregen al een geringere doorgankelijkheid bestond. Te veel aandacht schenkt Lubsen aan de ‘open vat’-theorie, die na GISSI-2 zeker niet is vervallen, doch steeds meer op losse schroeven is komen te staan. Al eerder is gebleken dat t-PA geen betere restfunctie van de linker hartkamer oplevert dan streptokinase.3 Op die gronden kan de prognose ook niet verder verbeterd worden. Bij het verbeteren van de restfunctie van de linker hartkamer enerzijds en van de prognose anderzijds zijn kennelijk meer factoren in het spel dan het open vat alleen.4

De uitkomsten van GISSI-2 komen niet onverwacht. In de placebogecontroleerde megatrial Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET)5 reduceerde t-PA gecombineerd met onmiddellijke heparinisatie, maar zonder acetylsalicylzuur de ziekenhuissterfte bij meer dan 5000 patiënten met 26%, vergelijkbaar met streptokinase zonder heparine en acetylsalicylzuur in GISSI-1 (18% reductie) en ISIS-2 (26%). Te zamen met de resultaten van GISSI-2 moet men concluderen dat kennelijk de trombusspecificiteit van t-PA geen klinische voordelen biedt en alleen maar het grote nadeel van de enorme kosten (zevenmaal die van streptokinase). Tevens kan men het nut van heparine, dat in GISSI-1 en ISIS-2 niet routinematig en in GISSI-2 bij de helft van de patiënten subcutaan werd toegediend, op zijn minst in twijfel trekken. Het enige significante effect, dat heparine heeft in GISSI-2, is het ontstaan van bloedingen (9,2% in de heparine-groep tegen 5,1% zonder heparine).

Lubsen gaat in zijn commentaar wel gemakkelijk voorbij aan het optreden van cerebrovasculaire accidenten in GISSI-2. De hypotensie bij het gebruik van streptokinase, die hooguit 5 à 10 minuten duurt en geen klinische problemen oplevert, en de over het algemeen goedaardige allergische reacties op streptokinase krijgen de aandacht, waarbij Lubsen zich zelfs afvraagt, hoeveel deze complicaties kosten. Het cerebrovasculaire accident komt volgens Lubsen ‘iets frequenter voor’ bij de behandeling met t-PA dan met streptokinase. Het aantal cerebrovasculaire accidenten met t-PA bedraagt 1,3%, dat met streptokinase 1,0%. Dit is een statistisch significant verschil ten nadele van t-PA. Lubsen vermeldt niet, dat een derde van de cerebrovasculaire accidenten in GISSI-2 niet geclassificeerd kon worden, kennelijk omdat de patiënten geen CT-scan hebben ondergaan. Derhalve zal het aantal hersenbloedingen in GISSI-2 zeker hoger zijn dan opgegeven. De overige cerebrovasculaire accidenten moeten ischemisch van aard geweest zijn en beschouwd worden als normale complicaties van het hartinfarct. GISSI-2 is het eerste onderzoek, dat aantoont dat t-PA significant slechter ischemische cerebrovasculaire accidenten voorkomt casu quo meer hersenbloedingen veroorzaakt dan streptokinase. Dat t-PA op het gebied van het cerebrovasculaire accident slecht scoort, komt evenmin onverwacht. Dat, en niet onwetendheid, was de reden heparine in GISSI-2 niet onmiddellijk te geven, maar pas na 12 uur. Er is namelijk met t-PA een dosisafhankelijk risico van hersenbloeding. Aanvankelijk dacht men, dat de heparine, die tot dan toe altijd direct na t-PA-infusie werd toegediend, voor de hersenbloedingen verantwoordelijk was, maar later bleek een direct verband tussen de dosis t-PA en de hersenbloedingen te bestaan. Ook dit wordt door GISSI-2 bevestigd, want heparine lijkt het aantal hersenbloedingen niet te doen toenemen. Kennelijk is de trombusspecificiteit van t-PA ook op het gebied van de hersenbloeding eerder een nadeel dan een voordeel, zoals Lubsen terecht stelt, en vormt, zoals iedereen had gehoopt bij de introductie van t-PA, in ieder geval geen waarborg voor het voorkomen van deze catastrofale complicatie van trombolyse. Hoeveel dacht Lubsen, dat de behandeling van een patiënt met een cerebrovasculair accident kost?

Dat t-PA moet blijven bestaan als alternatief voor patiënten, die al eens eerder streptokinase hebben gehad, is vooralsnog onbewezen en vormt daarom geen indicatiegebied, ook geen beperkt, zoals Lubsen ons wil laten vermoeden. De kosten van het middel zijn vooralsnog veel te hoog en het aanbod van dergelijke patiënten te laag om ziekenhuisapotheken te adviseren t-PA in voorraad te hebben.

De boodschap van GISSI-2 was te verwachten en duidelijk: t-PA is niet effectiever en zeker niet veiliger dan streptokinase bij patiënten met een acuut hartinfarct. Waarom weet niemand. Ook ISIS-3 zal inderdaad het antwoord niet geven en kan alleen de uitkomst van GISSI-2 bevestigen. Dat de basis van de GISSI-2-resultaten moet worden gezocht in inadequate heparinisatie bij de t-PA-patiënten is om meerdere redenen onwaarschijnlijk. Mocht uit lopend onderzoek blijken dat onmiddellijke heparinisatie werkelijk noodzakelijk is bij de behandeling met t-PA om kransslagaderen open te houden, dan zal GISSI-2 moeten worden overgedaan om te zien of dit voordeel in sterftereductie is uit te drukken. Als t-PA met onmiddellijke heparinisatie in een dergelijk onderzoek effectiever (en veiliger?) dan streptokinase is, dan pas komt, om met Lubsen te spreken, voor t-PA het einde van het begin. Mocht t-PA met onmiddellijke heparinisatie dan nog niet effectiever zijn dan streptokinase, dan is dat voor t-PA het einde van het einde.