Gerandomiseerd onderzoek neemt niet alle dilemma’s weg

In de eerste periode van de pandemie werd met smart gewacht op de resultaten van goed opgezette gerandomiseerde onderzoeken die zouden duiden welke behandelkeuzes rationeel waren en welke niet. Inmiddels is dat ten dele gebeurd, maar zoals gebruikelijk met onderzoek levert het voortschrijdend inzicht ook vooral vragen en nieuwe twijfels op. Hier volgen een drietal actuele voorbeelden en dilemma’s naar aanleiding van recente publicaties.

Reconvalescent plasma

Hoewel een effect op theoretische gronden logisch lijkt, is er nog geen bewijs uit gerandomiseerd klinisch onderzoek dat de toediening van reconvalescent plasma zinvol is in de behandeling van covid-19. Recentelijk werd een gerandomiseerde Argentijnse studie gepubliceerd die voortijdig was gestaakt.1 De onderzoekers hadden er alles aan gedaan om patiënten zo vroeg mogelijk in het ziektebeloop te includeren. Het primaire eindpunt was een ademhalingsfrequentie > 30/min. Dit werd bereikt bij 13 van de 80 patiënten (16%) die reconvalescent plasma kregen en bij 25 van de 80 patiënten (31%) die placebo kregen. Deze reductie van circa 52% was statistisch significant, maar het geïncludeerde aantal patiënten bleef beperkt en een verschil in harde eindpunten (overlijden, IC-opname) werd niet aangetoond. Is dit voldoende om het gebruik van reconvalescent plasma bij kwetsbare ouderen in een vroeg stadium van covid-19 te adviseren?

Tocilizumab

Een tweede studie die in de afgelopen weken verscheen, weliswaar in preprint, was de REMAP-CAP-studie betreffende het deel over IL-6-receptorantagonisme versus placebo.2 Hierin werden 353 patiënten gerandomiseerd naar de tocilizumab-arm, 48 naar de sarilumab-arm en 402 naar de controlearm van de studie. De IL-6-remmer werd steeds toegediend binnen 24 uur na het starten van orgaanondersteuning. De resultaten toonden in de patiëntengroep behandeld met een IL-6-antagonist zowel een reductie in het aantal dagen dat patiënten mechanische ventilatie nodig hadden als ook een relatieve reductie van de sterfte met 25% gedurende de ziekenhuisopname. Een groot deel van de patiënten in alle armen werd tevens behandeld met corticosteroïden, waardoor het effect van IL-6-remming dus boven op het effect daarvan moet worden gezien. Door het adaptieve design van de trial is alleen lastig inzichtelijk te krijgen hoe de verdeling naar behandelarm en controle-arm nu precies plaatsvond. Moet behandeling met tocilizumab dan toch alvast, in afwachting van peer review, toegepast worden op de IC, gezien het grote gerapporteerde effect?

Ivermectine

Ivermectine is een antiparasitair middel dat de laatste tijd met name veel aandacht kreeg in de sociale media. Het hergebruik van dit middel voor de behandeling van covid-19 werd met name geopperd naar aanleiding van enkele in-vitrostudies. Onder andere in Irak en Bangladesh werden kleinere gerandomiseerde studies verricht die een positief effect rapporteerden.3 Na beoordeling met de GRADE-methodologie bleken deze studies veelal forse methodologische beperkingen te hebben. Een aantal andere studies is nog niet gepeerreviewd online verschenen. Een evenmin gepeerreviewde meta-analyse van deze data liet ook een positief resultaat zien. Vermoedelijk geldt hier echter ‘garbage in = garbage out’. Het daadwerkelijke effect, of de afwezigheid daarvan, zal dus moeten worden aangetoond door goed gerandomiseerd onderzoek. In de tussentijd vroegen sommigen zich toch af of het off-labelgebruik voor de behandeling van covid-19 zou moeten worden geadviseerd.

Hoe nu verder?

De bovengenoemde uitgelichte gerandomiseerde onderzoeken illustreren dat uit afzonderlijke gerandomiseerde studies zelden zomaar beleid kan worden afgeleid. Een paar zaken zijn bij dat laatste van kritiek belang.

Ten eerste moeten factoren die het beoordelingsproces ongewenst kunnen beïnvloeden worden geïdentificeerd, zodat hun invloed kan worden geminimaliseerd. Denk daarbij aan opinies die in de sociale media worden verkondigd, vooraf gestelde verwachtingen en charmeoffensieven van fabrikanten.

Ten tweede moet iedere afzonderlijke studie eerst worden beoordeeld op zijn merites: methodologie, data over veiligheid et cetera. Vervolgens moeten de nieuwe resultaten binnen een zorgvuldig en kritisch proces geïnterpreteerd worden in samenhang met de al bestaande gegevens.

Wat betreft de genoemde voorbeelden: op dit moment zijn ivermectine en reconvalescent plasma middelen waarvan het gebruik in principe alleen in studieverband wordt geadviseerd en waarvan de effectiviteit en veiligheid nog nader dient te worden aangetoond. Voor het gebruik van tocilizumab geldt een voorlopig advies dat inhoudt dat tocilizumab onder strikte voorwaarden ingezet mag worden op de IC.

Dit alles in afwachting van, opnieuw, gerandomiseerde studies van goede kwaliteit die de onzekerheden verder kunnen terugdringen.