Genetische variaties beïnvloeden effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen

De reactie van patiënten op geneesmiddelen kan sterk verschillen. Hieraan kunnen verschillende factoren ten grondslag liggen, zoals leeftijd, geslacht, ernst van de aandoening, therapietrouw, omgevingsinvloeden, effecten van andere interventies en genetische variaties. Farmacogenetica is het vakgebied dat de relatie onderzoekt tussen genetische variaties en de gewenste en ongewenste effecten van geneesmiddelen.

De reactie van patiënten op geneesmiddelen kan sterk verschillen. Hieraan kunnen verschillende factoren ten grondslag liggen, zoals leeftijd, geslacht, ernst van de aandoening, therapietrouw, omgevingsinvloeden, effecten van andere interventies en genetische variaties. Farmacogenetica is het vakgebied dat de relatie onderzoekt tussen genetische variaties en de gewenste en ongewenste effecten van geneesmiddelen.

Eén van de eerste klinische observaties op het gebied van genetische variaties en de verschillen in respons op geneesmiddelen betrof het tuberculostaticum isoniazide in de jaren 50 van de vorige eeuw. In 1954 werd beschreven dat bij sommige patiënten die werden behandeld met isoniazide ernstige neurologische bijwerkingen optraden. Deze bijwerkingen werden in verband gebracht met een vertraagde uitscheiding van isoniazide als gevolg van een genetische variabiliteit van het enzym dat bij de uitscheiding is betrokken.1

De afgelopen jaren is het farmacogenetisch onderzoek sterk toegenomen, onder meer door de snelle groei van onze kennis over het menselijk genoom. Ook is er steeds meer belangstelling voor farmacogenetica dankzij grote studies die laten zien welke schade het gebruik van geneesmiddelen met zich mee kan brengen. Resultaten van het recent in Nederland uitgevoerde, prospectieve multicentrische ‘Hospital admissions related to medication’(HARM)-onderzoek laten zien dat 5,6% van de acute ziekenhuisopnames geneesmiddel-gerelateerd is.2 Genetische variaties kunnen leiden tot onvoldoende effectiviteit van geneesmiddelen of juist tot het optreden van bijwerkingen. Identificatie van een bepaalde genetische variatie bij een patiënt kan vervolgens leiden tot dosisaanpassingen of tot het voorschrijven van een ander geneesmiddel waarop die betreffende genetische variatie geen invloed zal hebben.

Gen-geneesmiddelinteracties kunnen in 3 groepen worden ingedeeld: farmacokinetische interacties, farmacodynamische interacties en interacties waarbij de genetische variatie een rol speelt in het ziekteproces en een indirect effect heeft op de werking van geneesmiddelen. In dit artikel bespreken wij de 3 groepen gen-geneesmiddelinteracties met enkele klinisch relevante voorbeelden.

Farmacokinetische gen-geneesmiddelinteracties

Metabolisme van een geneesmiddel leidt doorgaans tot één of meer beter wateroplosbare producten, waardoor de uitscheiding uit het lichaam wordt versneld. Het kan er ook voor zorgen dat prodrugs worden omgezet in farmacologisch actieve metabolieten. Bepaalde genetische variaties kunnen leiden tot een veranderd metabolisme van geneesmiddelen of tot een veranderd transport over celmembranen.3 Bij de omzetting van geneesmiddelen wordt onderscheid gemaakt tussen fase I- en fase II-enzymen.

Fase I-enzymen

Fase I-enzymen zijn verantwoordelijk voor de oxidatie, reductie of hydrolyse van geneesmiddelen. De cytochroom P450(CYP)-iso-enzymen zijn de belangrijkste enzymen die het fase I-metabolisme katalyseren.3 Er zijn diverse genetische variaties bekend van de genen die coderen voor enzymen uit de CYP-familie, zoals CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, CYP2D6 en CYP2B6. Personen bij wie de activiteit van deze enzymen ongestoord is, worden ‘extensive metabolizers’ genoemd. Genetische variaties kunnen leiden tot een sterk verlaagde metabole capaciteit (‘poor metabolizers’) maar ook tot een verhoogde activiteit van het enzym (‘ultrarapid metabolizers’).4 Doorgaans zullen bij ‘poor metabolizers’ bijwerkingen eerder optreden en bij ‘ultrarapid metabolizers’ is de kans op verminderde effectiviteit vergroot.

Er zijn etnische verschillen in het voorkomen van genetische variaties in CYP-iso-enzymen. Zo is bijvoorbeeld 30% van de blanke Europese bevolking drager van het variant-allel CYP2C19*2 (zie uitlegkader), terwijl dit allel bij 60% van de Aziatische bevolking aanwezig is.6 Voorbeelden van klinisch relevante gen-geneesmiddelinteracties in deze categorie zijn die tussen clopidogrel en CYP2C19, sulfonylureumderivaten en CYP2C9 en psychofarmaca en CYP2D6.

Clopidogrel Het variant-allel CYP2C19*2 leidt tot verminderde omzetting van de prodrug clopidogrel in zijn actieve metaboliet. Recente studies lieten zien dat patiënten met een acuut coronair syndroom die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen en met clopidogrel werden behandeld, een 3-4 maal verhoogde kans hadden op ernstige cardiovasculaire complicaties zoals een myocardinfarct of stenttrombose, als zij drager waren van het variant-allel CYP2C19*2.5,7

Antidiabetica Een belangrijke groep van de orale antidiabetica, de sulfonylureumderivaten – waartoe tolbutamide, gliclazide, glibenclamide en glimepiride behoren – wordt in belangrijke mate door CYP2C9 gemetaboliseerd. De variant-allelen CYP2C9*2 en -*3, die in Nederland bij ongeveer 35% van de bevolking voorkomen, leiden tot een verminderde enzymactiviteit van CYP2C9.8 Het vóórkomen van de genotypes CYP2C9*3/*3 en -*2/*3 is onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus die zich bij de Spoedeisende Hulp meldden wegens een ernstige hypoglykemie. Bij deze patiënten vond men de variant-allelen vaker dan bij diabetes-patiënten die niet zulke ernstige hypoglykemieën kregen.9

Psychofarmaca Tot slot geven wij als voorbeeld het CYP2D6-iso-enzym, dat betrokken is bij de afbraak van tenminste 25% van alle geneesmiddelen en mogelijk bij meer dan 50% van alle psychofarmaca.10 Bij 8% van de Nederlandse bevolking heeft CYP2D6 door genetische variaties een sterk verlaagde enzymactiviteit.11 Deze verlaagde activiteit kan onder andere leiden tot een verminderd metabolisme van enkele klassieke antipsychotica, zoals haloperidol, resulterend in een grotere kans op het ontwikkelen van extrapiramidale bijwerkingen.12 In sommige psychiatrische ziekenhuizen wordt al routinematig het CYP2D6-genotype bepaald.

Fase II-enzymen

Fase II-enzymen zorgen voor de koppeling van het geneesmiddel of de geoxideerde metaboliet aan een andere component, meestal een lichaamseigen stof, zodat het geneesmiddel of de metaboliet beter wateroplosbaar is. In die vorm kan het gemakkelijker via de urine of gal worden uitgescheiden. Thiopurinemethyltransferase (TPMT) is een fase II-enzym dat betrokken is bij de omzetting van de thiopurines mercaptopurine en azathioprine.13 Van TPMT bestaan verschillende genetische variaties. Bij personen van blanke afkomst heeft 11% een verlaagde activiteit van het enzym (1 variant-allel) en 0,3% heeft helemaal geen functionele enzymactiviteit (2 variant-allelen).14 Het ontbreken van enzymactiviteit leidt bij gebruik van mercaptopurine en azathioprine tot een hoge concentratie van tioguanine, waardoor ernstige beenmergsuppressie en maagdarmstoornissen kunnen optreden.15

Ook bij de cytostatica irinotecan en fluorouracil (5-FU) houden genetische variaties verband met een verhoogde kans op toxiciteit van de therapie. Het actieve product van irinotecan wordt aangeduid met SN-38. Dit product wordt gemetaboliseerd door het enzym UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1). Deficiëntie van het glucuronyltransferase leidt tot een verhoogde kans op ernstige beenmergsuppressie en maagdarmstoornissen door SN-38.16 Genetische variaties van het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD), waar 3-5% van de blanke populatie drager van is, geven een sterk verhoogde kans op ernstige beenmergsuppressie en maagdarmstoornissen bij gebruik van 5-FU.17

Transportmechanismen

De beschikbaarheid van geneesmiddelen in het lichaam kan anders zijn dan gebruikelijk bij genetische variaties in de transportmechanismen. P-glycoproteïne (Pgp) is een voorbeeld van een eiwit dat bij een dergelijk transport betrokken is. Pgp wordt gecodeerd door het multidrugresistentie-gen MDR1. Genetische variaties kunnen leiden tot een overexpressie van Pgp met een verhoogde efflux van geneesmiddelen uit de cel als gevolg. Bij verschillende tumorsoorten, zoals leukemie en pediatrische tumoren, is er een correlatie tussen verhoogde expressie van Pgp en een slechte respons op chemotherapie en verminderde overleving.18

Een tweede voorbeeld betreft de gen-geneesmiddelinteractie tussen SLC01B1 en statines. SLC01B1 is het gen dat codeert voor het transporteiwit voor organische anionen (OATP1B1), dat verantwoordelijk is voor de leveropname van statines. Recent onderzoek toonde aan dat genetische variaties in SLC01B1 geassocieerd zijn met hogere statineconcentraties in plasma, wat het risico op myopathie verhoogt.19

Farmacodynamische gen-geneesmiddelinteracties

Geneesmiddelen grijpen aan op vele, verschillende eiwitten in het lichaam, zoals enzymen, dragereiwitten, transporteiwitten, ionkanalen en verschillende typen receptoren.3 Variaties in de genen die coderen voor deze eiwitten kunnen tot farmacodynamische interacties leiden en zo de werking van een geneesmiddel beïnvloeden. Een belangrijk voorbeeld is de genetische variatie in het enzym vitamine-K-2,3-epoxide-reductase-1 (VKORC1), het enzym dat door de cumarinederivaten wordt geantagoneerd. Dragers van deze genetische variaties hebben een lagere cumarinedosis nodig voor hetzelfde ontstollende effect.20,21

De aanwezigheid van zowel variaties in het CYP2C9-gen – betrokken bij het metabolisme van cumarinederivaten – als in VKORC1 vergroot het risico op ernstige overontstolling (INR > 6) ten opzichte van personen met 1 of 0 variant-allelen.20 Het is aangetoond dat fenprocoumongebruikers die drager zijn van het variant-allel VKORC1-1173T een meer dan 2 maal verhoogde kans op bloedingen hebben dan personen zonder dit variant-allel.21

Trastuzumab is een ander belangrijk voorbeeld in deze categorie. Het monoklonale antilichaam trastuzumab is ontwikkeld voor een specifieke groep patiënten met bepaalde genetische kenmerken. Het is gericht tegen de humane epidermale-groeifactorreceptor(HER)-2. Dit eiwit is overmatig aanwezig bij circa 25-30% van de vrouwen met een borsttumor en leidt tot een agressieve vorm van de ziekte met een relatief slechte prognose. De effectiviteit van trastuzumab is afhankelijk van de mate waarin het HER-2-eiwit tot expressie komt.22 Daarom wordt eerst de mate van overexpressie van het HER-2-eiwit in de tumor bepaald; op basis van de uitslag wordt trastuzumab wel of niet aan de patiënt voorgeschreven.

Indirecte effecten van genetische variaties

Ook genetische variaties die niet direct gelegen zijn in een aangrijpingspunt van het geneesmiddel of in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme ervan, kunnen een belangrijke rol spelen in het effect van geneesmiddelen. Een voorbeeld hiervan doet zich voor bij abacavir, een nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmer. Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-1 en leidt bij 5% van de patiënten tot ernstige overgevoeligheidsreacties, waarvan sommige levensbedreigend zijn. Een variatie in een HLA-gen, namelijk HLA-B*5701, bleek in veel studies een voorspeller van overgevoeligheid voor abacavir. Uit een dubbelblinde, prospectieve gerandomiseerde studie bleek het aantal overgevoeligheidsreacties statistisch significant af te nemen door te screenen op het HLA-B*5701-allel voorafgaand aan behandeling en bij patiënten met dit allel het gebruik van abacavir te vermijden.23 De Europese registratieautoriteit EMEA stelt dan ook dat genotypering uitgevoerd moet worden vóór het begin van de therapie (www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Ziagen/emea-combined-h252en.pdf).

Beschouwing

Het effect van een geneesmiddel bij een individuele patiënt is afhankelijk van veel factoren. Farmacogenetica is een van de gebieden die bijdragen aan het verklaren van de variabiliteit in de effecten van geneesmiddelen. Aan gen-geneesmiddelinteracties kunnen diverse mechanismen ten grondslag liggen. In de medicamenteuze behandeling van verschillende veelvoorkomende aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, maligniteiten en reumatoïde artritis, spelen meerdere klinisch relevante gen-geneesmiddelinteracties een rol. Deze interacties kunnen leiden tot een verminderde effectiviteit van een geneesmiddel, maar ook tot een verhoogde kans op bijwerkingen.

Zowel in de eerste- als tweedelijnsgezondheidszorg worden steeds vaker genotyperingen aangevraagd bij patiënten met sterk afwijkende plasmaconcentraties van een geneesmiddel, bij onvoldoende effectiviteit of in het geval van bijwerkingen.24 Het genotype van de patiënt kan dan aanleiding zijn de dosering te veranderen of een ander geneesmiddel voor te schrijven.

Zo is in het geval van abacavir het genotyperen van patiënten vóór het begin van de behandeling geïndiceerd om ernstige overgevoeligheidsreacties te voorkómen. Bij trastuzumab wordt vooraf gegenotypeerd om de effectiviteit van de behandeling te bepalen. Screening vóór aanvang van de behandeling met geneesmiddelen zal in de nabije toekomst wellicht vaker plaats gaan vinden. Dit zal onder meer afhangen van de sterkte van het verband tussen genotype en uitkomst, van de ernst of relevantie van de klinische uitkomst en de beschikbaarheid van een alternatieve behandeling.

Uitleg

• Variant-allel Iedereen heeft 2 allelen van elk gen dat op een autosomaal chromosoom ligt. Door genetische variatie kunnen allelen van elkaar verschillen. Men spreekt van een ‘variant-allel’ bij varianten die naar verhouding minder vaak voorkomen.

• Cytochroom P450 (CYP) Cytochroom-P450-enzymen, afgekort als CYP, zijn in de lever betrokken bij de omzetting van endogene stoffen, zoals steroïden, en exogene stoffen, waaronder geneesmiddelen. Van cytochroom P450 zijn tientallen iso-enzymen bekend, bijvoorbeeld CYP2C9. De cijfer-lettercombinatie geeft de classificatie aan (in dit voorbeeld: CYP-familie 2, subfamilie C, polypeptide 9).

Leerpunten

• Genetische variaties kunnen leiden tot onvoldoende effectiviteit van geneesmiddelen of juist tot het optreden van bijwerkingen.

• Klinisch relevante gen-geneesmiddelinteracties treden bijvoorbeeld op bij clopidogrel en CYP2C19, cumarinederivaten en VKORC1 en mercaptopurine en het TPMT-gen.

• Trastuzumab en abacavir zijn voorbeelden van geneesmiddelen waarbij voorafgaand aan de therapie wordt getest of de patiënt drager is van een bepaalde genetische variatie.

• Farmacogenetische kennis van een patiënt kan leiden tot aanpassing van de dosis of tot het voorschrijven van een alternatief geneesmiddel.