Geneesmiddelengebruik aanpassen na bariatrische chirurgie

Obesitas is met een wereldwijde prevalentie van 13% een groot gezondheidsprobleem. In Nederland heeft ongeveer de helft van de mensen van 20 jaar of ouder overgewicht (BMI > 25 kg/m2).1 Individuen met obesitas (BMI > 30 kg/m2) hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, kanker, diabetes mellitus, hoge bloeddruk, artritis, slaapapneu en andere comorbiditeiten, waardoor zorgverleners deze patiënten met enige regelmaat zien. Bariatrische chirurgie is de meest effectieve therapie voor patiënten met ernstige obesitas, afgemeten aan gewichtsverlies en de vermindering van comorbiditeit en mortaliteit.2 In Nederland zijn er in de periode 2015-2020 ongeveer 65.000 bariatrische ingrepen uitgevoerd. Dit aantal neemt jaarlijks toe.3

Bariatrische chirurgie

De meest toegepaste vormen van bariatrische chirurgie in Nederland zijn de ‘gastric sleeve’ (GS) en de ‘Roux-en-Y-gastric bypass’ (RYGB). De RYGB en een GS verschillen anatomisch van elkaar (figuur 1). Een GS is een restrictieve operatie waarbij een groot gedeelte van de maag wordt weggehaald. Een RYGB is zowel een restrictieve als malabsorptieve operatie, wat wil zeggen dat de absorptie van bepaalde voedingsstoffen, waaronder vetten, door de ingreep vermindert. Bij de RYGB wordt de maag verkleind tot ongeveer 10% van zijn oorspronkelijke volume (30-60 ml) en aangesloten op de dunne darm. De rest van de maag, het duodenum en een deel van het jejunum worden distaal aangesloten op de dunne darm, zodat verteringssappen pas later bij het voedsel komen. Ook zijn er wijzigingen in het microbioom, in het galzuurmetabolisme en worden er metabole veranderingen geïnduceerd die bijdragen aan het gewichtsverlies.

Figuur 1

Schematische weergave van bariatrische operaties

Beide operaties leiden tot anatomische en fysiologische veranderingen van het maag-darmkanaal, wat kan zorgen voor problemen bij de opname van voedingsstoffen, vitamines en orale geneesmiddelen. De eerste vijf jaar na een bariatrische operatie wordt een patiënt gevolgd en begeleid door een commerciële kliniek of het ziekenhuis waar de operatie heeft plaatsgevonden. Tijdens deze periode kan vanuit deze behandelaars ook een verzoek bij de huisarts of de behandelend specialist komen om bepaalde laboratoriumwaarden bij de patiënt te controleren, om het medicament die de patiënt gebruikt te monitoren of medicamenten voor te schrijven. Na de periode van 5 jaar wordt de patiënt terugverwezen naar de reguliere zorg. Het is daarom belangrijk dat er voldoende kennis is onder zorgverleners over de farmaceutische zorg voor deze patiëntenpopulatie.

In dit artikel geven wij 10 tips die als handvatten kunnen dienen bij de farmaceutische zorg voor patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan. Daarbij geven wij achtergrondinformatie over veranderingen in geneesmiddelabsorptie na bariatrische chirurgie.

Tip 1

Herkennen wie bariatrische chirurgie heeft ondergaan

Vooral kort na de operatie lichten patiënten zorgverleners spontaan in over de bariatrische ingreep, maar op de lange duur vergeten ze dit vaak te melden. Het kan lastig zijn patiënten te identificeren die bariatrische chirurgie hebben ondergaan. Toch kan de zorgverlener aan de medicatie herkennen welke patiënten een voorgeschiedenis van bariatrische chirurgie hebben. De veranderingen die bij bariatrische chirurgie in het maag-darmkanaal worden aangebracht, zijn namelijk onomkeerbaar. Patiënten krijgen daarom vaak het advies levenslang 2 of 3 maal daags calcium/vitamine D 500 mg/400 IE en multivitaminen (‘weight loss supplemention’) te gebruiken. Daarnaast wordt geadviseerd in de eerste 3-12 maanden na de operatie – soms zelfs levenslang – een protonpompremmer (PPI) te gebruiken om maagcomplicaties te voorkomen.

Hoewel de GS en de RYGB beide in theorie op verschillende manieren invloed hebben op de farmacokinetiek (tabel 1), blijkt dit tot op heden nog niet uit de literatuur. Daarom wordt bij de medicatiebewaking geen rekening gehouden met die mogelijke verschillen; ook in dit artikel houden we daar geen rekening mee.

Als wordt vastgesteld dat de patiënt een bariatrische ingreep heeft ondergaan, is het van belang om de ingreep als contra-indicatie in het patiëntendossier te registreren, zodat automatische medicatiebewaking kan plaatsvinden (Tip 2).

Tabel 1

Aanwijzingen dat veranderingen na bariatrische chirurgie relevant zijn voor de absorptie van geneesmiddelen

Alleen veranderingen waarvan in de literatuur is aangetoond dat ze relevant zijn, zijn aangevinkt

Tip 2

Registreer bariatrische chirurgie als contra-indicatie

Het is van belang om het patiëntkenmerk ‘bariatrische chirurgie’ vast te leggen als contra-indicatie in het huisartseninformatiesysteem (HIS), het apotheekinformatiesysteem (AIS) én in het ziekenhuisinformatiesysteem (ZIS). Dit voorkomt dat een geneesmiddel wordt voorgeschreven dat wordt ontraden bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan.

Meldingen van deze contra-indicatie worden gegenereerd op basis van de G-standaard, die als databank fungeert en automatische medicatiebewaking mogelijk maakt. In de G-standaard is vastgelegd voor welke medicijnen er relevante voorschrijfadviezen zijn. De contra-indicatie ‘bariatrische chirurgie’ is beschikbaar voor registratie in het patiëntendossier; let hierbij wel op dat de medicatieadviezen alleen gelden voor de RYGB en GS. Als de ingreep niet is geregistreerd, verschijnt er geen melding bij het voorschrijven van bepaalde geneesmiddelen.

Tip 3

Hou rekening met snellere absorptie en piekconcentraties

Hoewel de opvatting heerst dat bariatrische chirurgie leidt tot malabsorptie als gevolg van het verminderde absorptieoppervlak in de darmen, worden voor veel orale geneesmiddelen juist hogere piekconcentraties waargenomen, die bovendien sneller optreden. Bij geneesmiddelen die voor het effect afhankelijk zijn van hun piekconcentratie of waarbij het veiligheidsprofiel kan veranderen bij hogere piekspiegels, kan een hogere en snellere piekconcentratie ongewenst zijn. Deze piekconcentraties gaan gepaard met potentiële risico’s, zoals versterkte sedatie en een hoger risico op verslaving en tolerantie bij respectievelijk benzodiazepines en opiaten.

Bij patiënten die zes maanden na de aanleg van een RYGB morfinedrank kregen, werd een drievoudig verhoogde piekconcentratie gezien die sneller optrad, alsmede een verhoogde totale blootstelling aan morfine.4 Bij gebruik van morfinepreparaten met gereguleerde afgifte bleven de concentraties na bariatrische chirurgie juist ongewijzigd.5 In het algemeen is het belangrijk om bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan, extra terughoudend te zijn met het voorschrijven van opioïden en met name de kortwerkende varianten. Wees daarnaast alert op tekenen van verslaving, omdat die door hoge en snel wisselende concentraties kan worden bevorderd.

Ook na orale toediening van midazolam is bij deze patiëntengroep een 1,5 maal hogere piekconcentratie zichtbaar, die bovendien eerder bereikt wordt (figuur 2).6 Dit kan leiden tot een extra snelle en sterke sedatie, wat bij patiënten met bijvoorbeeld OSAS een groot risico kan zijn.

Figuur 2

Farmacokinetiek van midazolam voor en na bariatrische chirurgie

Tip 4

Effect pH-verandering in de maag is lastig te voorspellen

Na een RYGB is de pH in de maag verhoogd, maar de pH-verandering na een GS is onduidelijk; hierover zijn tegenstrijdige rapportages verschenen. Gedurende 3-12 maanden – soms zelfs levenslang – gebruiken alle patiënten profylactisch een PPI om maagulcera te voorkomen; ook door het gebruik van de PPI stijgt de pH in de maag. Als er geen andere indicatie is, dient de patiënt na deze periode met de PPI te stoppen. Het advies is om de PPI af te bouwen door elke week de dosering te halveren tot de halve standaarddosis is bereikt. Na 1 week kan de patiënt vervolgens helemaal stoppen. Het afbouwen verlaagt het risico op reboundeffecten, die zeer veel voorkomen.

Door de hogere pH in de maag kan de oplosbaarheid van geneesmiddelen veranderen, waardoor de absorptie af- of toeneemt, afhankelijk van het middel. Na bariatrische chirurgie zorgen de hogere pH en verkorte verblijftijd in de maag ervoor dat bijvoorbeeld de totale blootstelling aan posaconazol significant verminderd is.7 Ook van acetylsalicylzuur zou je een lagere absorptie verwachten, aangezien dit zwakke zuur normaliter in de maag geabsorbeerd wordt, maar door de hogere pH na bariatrische chirurgie geïoniseerd is. Bij patiënten die een RYGB-operatie hebben ondergaan is echter een significante toename van de totale blootstelling aan acetylsalicylzuur aangetoond, met een verhoogde piekconcentratie in plasma die significant sneller bereikt werd.8 Deze concentratieverschillen werden overigens klinisch niet relevant geacht, omdat de verhoogde blootstelling overeenkwam met een dosis van 100 mg acetylsalicylzuur.

Deze voorbeelden geven aan dat het lastig is om op basis van de veranderingen in pH en eigenschappen van geneesmiddelen te voorspellen hoe de absorptie na bariatrische chirurgie zal zijn. Mogelijk beïnvloedt een bariatrische ingreep voornamelijk de slecht oplosbare geneesmiddelen die voor hun oplosbaarheid afhankelijk zijn van een lage pH. Het innemen van deze geneesmiddelen met een zure drank kan zorgen voor een betere oplosbaarheid. De drank mag echter niet te veel suikers bevatten, vanwege het risico op ‘dumping’. Dit fenomeen lichten wij toe bij de volgende tip.

Tip 5

Een drank heeft geen specifieke voordelen boven tabletten

De eerste stap in de absorptie van geneesmiddelen in vaste formuleringen, zoals tabletten en capsules, is het uiteenvallen (desintegratie) in het maag-darmkanaal. Gezien de fysiologische veranderingen na bariatrische chirurgie wordt vaak aangenomen dat dranken de voorkeur hebben boven tabletten – met name grote tabletten – omdat tabletten mogelijk niet snel genoeg uiteenvallen in het kleine volume van de maag. Een ander argument om een drank boven tabletten te verkiezen is dat een drank patiëntvriendelijker zou zijn; tabletten moeten immers met water ingenomen worden, waardoor patiënten snel vol zitten, gezien het kleine maagvolume.

Het gebruik van een drank kan bij deze patiëntengroep echter bijdragen aan de toch al snellere en hogere plasmaspiegels na orale inname van geneesmiddelen (zie figuur 2). Hoewel enkele studies suggereren dat tabletten minder effectief kunnen zijn dan een vloeibare toedieningsvorm, zijn de verschillen nauwelijks relevant. Daarom is het in het algemeen niet nodig om tabletten te vermijden.9,10 Ook blijkt int de praktijk dat patiënten zelf vaak tabletten boven dranken prefereren.

Een nadeel van vloeibare formuleringen is dat deze suikers kunnen bevatten. Bij meer dan 15 g suiker per innamemoment bestaat er zoals gezegd een risico op dumping.11 Dumping is een verzamelnaam voor klachten die ontstaan wanneer er voedsel te snel wordt aangeboden aan de darm. Deze klachten lijken op die bij een hypoglykemie.

Als vermoed wordt dat tabletten minder goed werken doordat zij minder goed oplossen, kan de patiënt overgaan op een vloeibare toedieningsvorm – als die beschikbaar is en niet te veel suikers bevat – of kan overwogen worden om de tablet te verpulveren of de capsule te openen, als dit conform de bijsluiter is toegestaan. Een andere optie is het laten uiteenvallen in een spuit.

Als bariatrische chirurgie als contra-indicatie in het patiëntendossier is geregistreerd, waarschuwt de medicatiebewaking op basis van de G-Standaard automatisch voor dranken die te veel suiker bevatten.

Tip 6

Preparaten met gereguleerde afgifte hoef je niet altijd te vermijden

De opvatting heerst dat preparaten met gereguleerde afgifte vermeden moeten worden bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan. Voor preparaten met vertraagde afgifte van oxycodon waren de concentratie-tijdprofielen na bariatrische chirurgie echter vergelijkbaar met die van gezonde vrijwilligers.12 Ook bij venlafaxine- en morfinetabletten werd geen verschil gezien tussen vertraagde afgifte en direct werkende preparaten na bariatrische chirurgie.5,13 Voor metoprolol zijn wisselende resultaten gevonden.14,15

Deze resultaten suggereren dat het vermijden van formuleringen met gereguleerde afgifte op voorhand niet nodig is, vooral niet als het mogelijk is om bij tekenen van therapiefalen de klinische effecten of serumconcentratie te monitoren. Als dan blijkt dat een preparaat met verlengde afgifte niet voldoende werkt, kan bijvoorbeeld de dosering verhoogd worden. Het voordeel van een gereguleerde-afgiftepreparaat is dat de eerder beschreven vroege en hoge piekspiegels worden vermeden. Het advies in de G-Standaard om preparaten met gereguleerde afgifte te vermijden, is per 1 mei 2022 vervallen.

Tip 7

Begeleid de patiënt intensief, vooral in het eerste jaar na de operatie

In het eerste jaar na bariatrische chirurgie treden er veel veranderingen in het lichaam op. Daarbij veranderen niet alleen de fysiologie van het maag-darmkanaal en het metabolisme, maar vindt ook het grootste gewichtsverlies plaats. Deze veranderingen kunnen gevolgen hebben voor farmacokinetische parameters, zoals absorptiesnelheid, klaring en verdelingsvolume. Zo worden in de eerste weken en maanden na de operatie lagere of soms hogere SSRI-spiegels waargenomen. Na een jaar normaliseert dit meestal weer naar waardes vergelijkbaar met die van voor de operatie.16

Ook kunnen de veranderingen invloed hebben op het beloop van comorbiditeiten als gewrichtspijn, diabetes mellitus, hypertensie of hypercholesterolemie, kortademigheid en jicht. Doordat dergelijke comorbiditeiten verminderen of zelfs verdwijnen, kan de patiënt na de operatie vaak stoppen met bepaalde medicatie. Het is daarom aan te raden in het eerste jaar na een bariatrische ingreep een consult met de patiënt in te plannen.

Tip 8

Raadpleeg de literatuur voor een geneesmiddeladvies op maat

Uit het voorgaande is al gebleken dat voorspellingen van veranderingen in de farmacokinetiek na bariatrische chirurgie vaak onjuist zijn. Bovendien zijn voor bepaalde geneesmiddelen nogal eens tegenstrijdige rapportages verschenen over de veranderingen in de farmacokinetiek als gevolg van bariatrische chirurgie. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het extrapoleren van resultaten op basis van stofeigenschappen zoals oplosbaarheid of lipofilie. In het algemeen kunnen we wel stellen dat na orale toediening van een geneesmiddel een snellere en hogere piekspiegel kan worden verwacht. De invloed op totale blootstelling aan geneesmiddelen is echter minder consistent. Daarnaast is het belangrijk bewust te zijn van het feit dat de absorptie in de loop der tijd kan veranderen, vooral in het eerste jaar na de operatie.

De keuze voor een oraal geneesmiddel dient daarom per patiënt afgewogen te worden; daarbij dient de beschikbare literatuur geraadpleegd te worden. De meest gangbare bron is de G-standaard, waarin voor een aantal geneesmiddelen een dosisadvies is opgenomen. Daarnaast kunnen ook overzichtsartikelen gebruikt worden.17,18 Tot slot kunnen casusbeschrijvingen (‘case reports’) bekeken worden.

Als er geen geschikte literatuur is, moet – indien mogelijk – het effect van het geneesmiddel gemeten worden. De serumconcentratie kan helpen om te bepalen of het geneesmiddel geschikt is voor de betreffende patiënt. Als je serumconcentraties monitort, is het belangrijk te beseffen dat de dalspiegel niet per se correleert met de totale blootstelling, vooral niet als de concentratiecurve gewijzigd is. De dalspiegel is namelijk niet altijd voorspellend voor deze farmacokinetische uitkomstmaten.

Als monitoring niet mogelijk is moet een schatting gemaakt worden van het risico op therapiefalen en overdosering. Hierbij kan het St. Antonius Ziekenhuis als kenniscentrum altijd geraadpleegd worden voor advies (mail naar apotheek-bariatrie@antoniusziekenhuis.nl). De volgende tip geeft alvast adviezen voor de meest voorkomende geneesmiddelen en bij de laatste tip geven wij een overzicht van geneesmiddelen met een gewijzigde werking na bariatrische chirurgie.

Tip 9

Concrete adviezen bij de tien meest gebruikte geneesmiddelen

Veel patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan gebruiken geneesmiddelen voor de behandeling van comorbiditeiten.19 De meest gebruikte geneesmiddelen in deze populatie zijn cardiovasculaire geneesmiddelen (26%), antidiabetica (26%), geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen (25%), pijnstillers (21%), antidepressiva (21%), schildkliertherapieën (12%) en ontstekingsremmende en antireumatische geneesmiddelen (niet-steroïden) (10%).19 In tabel 2 staan concrete adviezen en overwegingen voor de toepassing van deze middelen na bariatrische chirurgie.

Tabel 2

Adviezen en overwegingen bij toepassing van geneesmiddelen na bariatrische chirurgie[17]

In dit overzicht zijn de tien belangrijkste geneesmiddelengroepen opgenomen

Tip 10

Wees bedacht op een gewijzigde werking van geneesmiddelen

De werking van geneesmiddelen kan veranderen nadat de patiënt bariatrische chirurgie heeft ondergaan. Zo is er soms een dosisaanpassing nodig, moet er monitoring plaatsvinden of moeten geneesmiddelen vermeden worden. Tabel 3 geeft een overzicht met voorbeelden van geneesmiddelen die een gewijzigde werking hebben na bariatrische chirurgie. Bij elk voorbeeld staan adviezen. Hierbij merken wij op dat de veranderde werking per individu kan verschillen en niet per definitie geldt voor iedere patiënt die bariatrische chirurgie heeft ondergaan.

Tabel 3

Voorbeelden van geneesmiddelen waarvan het effect kan veranderen na bariatrische chirurgie[17]

Conclusie

Bariatrische chirurgie wordt in Nederland op grote schaal toegepast en dat zal in de komende jaren verder toenemen. Door de operatie ontstaan veranderingen in het maag-darmkanaal die de absorptie van geneesmiddelen kunnen veranderen. In het algemeen wordt een hogere piekspiegel waargenomen die sneller optreedt, wat ertoe kan leiden dat bepaalde geneesmiddelen vermeden moeten worden, dat het effect moet worden gemonitord, een bloedspiegelmeting nodig is of dat een dosisaanpassing nodig is.

Een drank heeft geen voorkeur boven tabletten, omdat bij een drank de piekspiegels nog hoger zijn. Als vermoed wordt dat een geneesmiddel in vaste toedieningsvorm minder goed opgenomen wordt, kan wel voor een vloeibare orale toedieningsvorm gekozen worden. Preparaten met verlengde afgifte hoeven niet a priori afgeraden te worden, omdat er geen sluitend bewijs is voor verminderde absorptie door een kortere verblijftijd in het maag-darmkanaal.

Al met al heeft bariatrische chirurgie een onvoorspelbaar effect op geneesmiddelconcentraties na orale toediening. Daarom dient er per patiënt een zorgvuldige afweging te worden gemaakt over het gebruik van orale geneesmiddelen na bariatrische chirurgie, rekening houdend met de aspecten die in dit artikel besproken zijn en de wensen van de patiënt. Het monitoren van geneesmiddeleffecten en de patiënt in het algemeen, vooral het eerste jaar na bariatrische chirurgie, kan hierbij helpen. Hierin ligt een belangrijke taak voor alle zorgverleners.