Gastro-intestinale chirurgie en gastro-enterologie. III. Diagnostiek en behandeling van het oesofaguscarcinoom

Zie ook de artikelen op bl. 1940 en 1941.

epidemiologie en pathogenese

Het oesofaguscarcinoom neemt wereldwijd qua incidentie de 9e plaats in onder de kwaadaardige nieuwvormingen met ruim 300.000 nieuwe gevallen per jaar. In Nederland is de incidentie van het oesofaguscarcinoom 8,5 per 100.000 voor mannen en 3,1 per 100.000 voor vrouwen. Dit betekent dat in Nederland jaarlijks bij ongeveer 900 patiënten een oesofaguscarcinoom wordt gevonden.1

In de jaren veertig had 10 van de patiënten met een oesofaguscarcinoom een adenocarcinoom en 90 een plaveiselcelcarcinoom. Men spreekt van een adenocarcinoom van de oesofagus als de tumor in de oesofagus grenst aan Barrett-epitheel en/of wanneer meer dan 50 van het adenocarcinoom zich in de oesofagus bevindt.2 In de periode 1989-1992 werd in Nederland bij 41 van de patiënten met een oesofaguscarcinoom een adenocarcinoom vastgesteld. Deze stijging is groter dan van enige andere maligniteit.3

Een samenhang van het adenocarcinoom met de Barrett-oesofagus is waarschijnlijk, aangezien ook de vastgestelde incidentie hiervan is toegenomen.4 Barrett-oesofagus is een verworven aandoening van de distale oesofagus, waarbij het plaveiselepitheel vervangen is door metaplastisch cilinderepitheel (Barrett-epitheel). Barrett-epitheel ontstaat als reactie op chronische reflux in de oesofagus.5 Het risico van een adenocarcinoom van de oesofagus bij een patiënt met een Barrett-segment is 30-125 maal zo groot als in de normale bevolking en komt overeen met een incidentie van ongeveer 1:150 per jaar.6

De ware prevalentie van de Barrett-oesofagus is moeilijk te bepalen, omdat bij veel personen met deze aandoening de afwijking nooit ontdekt wordt. Aangezien 10 van de volwassenen wekelijks retrosternale klachten heeft en bij endoscopie eenachtste van hen een Barrett-oesofagus blijkt te hebben, kan voorzichtig geschat worden dat in Nederland tenminste 100.000 mensen een Barrett-oesofagus hebben.7

diagnostiek en stadiëring

De eerste stap in de diagnostiek is primair gericht op het stellen van de diagnose. In tweede instantie wordt de uitgebreidheid van de tumor geëvalueerd, waarbij niet alleen naar de primaire tumor, maar ook naar eventuele metastasen wordt gekeken. Deze fase van stadiëring is vooral van belang bij het kiezen tussen de diverse therapeutische opties.

Diagnostiek

Verreweg het grootste deel van de patiënten met een oesofaguscarcinoom presenteert zich met klachten van belemmerde voedselpassage (dysfagie). Andere symptomen zijn retrosternale pijn, pijn bij het eten (odynofagie) en anemie. De huidige trend om relatief jonge patiënten (onder 45 jaar) met dyspeptische klachten eerst op proef medicamenteus te behandelen voordat verdere diagnostiek verricht wordt, is alleen verantwoord wanneer bij elke patiënt specifiek wordt gevraagd naar alarmsymptomen, zoals anorexie, gewichtsverlies, aanhoudend braken, dysfagie, odynofagie en tekenen van anemie (tachycardie, hypotensie, hematemesis, melena).8

Flexibele endoscopie is het onderzoek van keuze bij patiënten bij wie het vermoeden bestaat van een oesofaguscarcinoom. Bij endoscopie kan direct weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek.9

Men kan met diverse kleurstoffen de mucosa kleuren (chromo-endoscopie). Jood-kaliumjodide (Lugol), tononium (toluïdine) en methylthionine (methyleenblauw) worden gebruikt om kleine laesies te accentueren bij periodiek onderzoek van risicogroepen.10 Een interessante ontwikkeling op het gebied van de endoscopische detectie van maligne of dysplastische gebieden is de ‘lichtgeïnduceerde fluorescentie-endoscopie’, die gebruikmaakt van door licht opgewekte fluorescentie in weefsels en met name van het verschil tussen dysplastische en maligne weefsels enerzijds en normale weefsels anderzijds.11

Stadiëring

Nadat bij een patiënt de diagnose ‘oesofaguscarcinoom’ is gesteld, dient eerst de operabiliteit te worden vastgesteld. Alleen indien de patiënt in staat lijkt om een grote operatie te ondergaan, is het noodzakelijk het TNM-stadium van een tumor zo nauwkeurig mogelijk te bepalen om zo de curabiliteit te onderzoeken.12

De beste techniek om preoperatief het T- en N-stadium vast te stellen is de endoscopische ultrasonografie (EUS). Bij 25 van de patiënten met een oesofaguscarcinoom is het EUS-onderzoek incompleet, doordat de stenose niet gepasseerd kan worden. Echter, met recentelijk ontwikkelde mini-echoproben kunnen in principe alle oesofaguscarcinomen compleet gestadieerd worden.13

De betrouwbaarheid (‘accuracy rate’) waarmee met EUS het T- en N-stadium kan worden bepaald is 84 respectievelijk 77.14 Het met EUS aangetoonde stadium correleert met de prognose en dit kan dus meewegen bij de beslissing om een patiënt wel of niet te opereren.15 Een T4-tumor, die bij ongeveer 10 van de patiënten met EUS wordt gevonden (figuur 1), komt niet meer in aanmerking voor operatieve behandeling.16

CT en uitwendige echografie worden gebruikt om het preoperatieve M-stadium te bepalen van een patiënt met een oesofaguscarcinoom. De meest voorkomende metastasen op afstand zijn levermetastasen en metastasen in de supraclaviculaire en peritruncale lymfklieren; deze kunnen cytologisch bevestigd worden.17

Preoperatieve laparoscopie, eventueel gecombineerd met laparoscopische echografie, wordt aanbevolen bij carcinomen van de oesofagus-maagovergang om grote lymfkliermetastasen rond de truncus coeliacus vast te stellen, kleine levermetastasen te detecteren en carcinosis peritonei op te sporen.1819

chirurgische behandeling

De op curatie gerichte behandeling bestaat uit operatieve resectie. De chirurgische behandeling van het oesofaguscarcinoom is ingrijpend en de uitkomsten op lange termijn zijn vaak teleurstellend. Ruime chirurgische resectie wordt bemoeilijkt door de anatomische ligging van de oesofagus nabij de trachea, de beide hoofdbronchi en, meer naar distaal, nabij het pericard, de aorta en het diafragma. Daarnaast treedt reeds in een vroeg stadium lymfogene metastasering op.20

Lymfklierdissectie

Bij de standaardoesofagusresectie worden oesofagus en cardia samen met de primaire tumor en de direct aangrenzende lymfklieren verwijderd.21 Anderen menen dat de langetermijnoverleving gebaat is bij een uitgebreide lymfklierdissectie.22 De volgende mogelijkheden van lymfklierdissectie zijn beschreven:

- Radicale en-blocresectie. Deze operatie is een uitbreiding van de standaardbehandeling en bestaat uit een zo ruim mogelijke transthoracale resectie van de primaire tumor met een radicale lymfklierdissectie van het middelste en distale eenderde deel van het mediastinum posterius.23

- Tweeveldslymfklierdissectie. De vroege lymfogene metastasering in longitudinale richting via de submucosale lymfvaten langs de oesofagus naar het bovenste mediastinum en het abdomen was voor Japanse onderzoekers reden om de tweeveldslymfklierdissectie (in thorax en abdomen) in te voeren.24 Daarbij wordt, naast een ruime lokale excisie van de primaire tumor, tevens een lymfklierdissectie verricht van het gehele mediastinum posterius en de lymfklieren langs de truncus coeliacus, de A. hepatica communis, de A. lienalis alsmede de lymfklieren langs de curvatura gastrica minor en in het omentum minus.

- Drieveldslymfklierdissectie. Bij meer dan 20 van de patiënten met een distale tumor worden lymfkliermetastasen in de cervicale regio gezien.25 Dit metastaseringspatroon initieerde de drieveldslymfklierdissectie (in thorax, abdomen en hals).526 De omvang van de lymfklierdissectie (regionaal, 2 velden of 3 velden) is controversieel. Een verbetering van de overleving bij een uitgebreidere dissectie is, nog afgezien van de mogelijk verhoogde morbiditeit en sterfte ten gevolge van de operatie, niet bewezen en synchrone hematogene metastasen worden niet beïnvloed.

- Transhiatale oesofagusresectie. Deze operatie werd reeds in 1933 beschreven door Grey Turner,27 waarbij de oesofagus zonder thoracotomie wordt verwijderd (figuur 2), en de anastomose met de neo-oesofagus in de hals wordt gemaakt. Als neo-oesofagus wordt meestal een deel van de maag (buismaag) gebruikt, echter, incidenteel wordt een deel van het colon (coloninterpositie) gebruikt als de maag door een eerdere operatie niet meer beschikbaar is. Aanvankelijk werd een lymfklierdissectie in het achterste mediastinum niet toegepast bij deze methode, doch later werd duidelijk dat dit goed mogelijk is tot aan het niveau van de tracheabifurcatie.2829

In Nederland wordt sinds 1995 in het kader van een Ontwikkelingsgeneeskundeproject een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd, waarbij de transhiatale oesofagusresectie zonder lymfklierdissectie wordt vergeleken met een transthoracale resectie, waarbij tevens intrathoracaal en intra-abdominaal een uitgebreide lymfklierdissectie wordt verricht.

Postoperatieve complicaties

De anastomose tussen de neo-oesofagus en de natieve oesofagus kan op twee niveaus worden aangelegd: hoogthoracaal of cervicaal. Bij een hoogthoracale anastomose is de kans op een lekkage klein, echter, een dehiscentie van de intrathoracale naad heeft vaak levensbedreigende gevolgen. Na een transhiatale resectie van de oesofagus ligt de anastomose altijd op cervicaal niveau. De anastomose is technisch eenvoudig en de chirurg is vrij in zijn keuze van de route naar de hals: prevertebraal, retrosternaal of (zelden) subcutaan. Een keerzijde van de cervicale anastomose is het frequent optreden van een stembandparese door een meestal voorbijgaande laesie van een N. laryngeus recurrens. De frequentie van een naadlekkage ligt in de hals aanzienlijk hoger dan in de thorax, doch dit leidt in de hals zelden tot sterfte. Verder is de kans op een stenosering van de cervicale anastomose aanzienlijk, namelijk tot 45. Een stenose door littekenweefsel van de naad is vrijwel altijd succesvol te behandelen met herhaalde endoscopische dilataties.30

Toediening van antibiotische profylaxe ter preventie van pulmonale infecties is algemeen geaccepteerd. Het toepassen van selectieve decontaminatie van de darm geeft een statistisch significante verlaging van de postoperatieve infectieuze complicaties, maar beïnvloedt de uiteindelijke opnameduur en de sterfte niet.31

Een letsel van de ductus thoracicus tijdens resectie van de oesofagus is een potentieel levensbedreigende complicatie, aangezien chylusverlies resulteert in depletie van nutriënten en afname van de immunologische functie. De frequentie van chylothorax na oesofagusresectie wordt opgegeven van 1 tot 4.32 Het staken van de enterale voeding en het starten van totale parenterale nutritie kan de chylusproductie aanzienlijk terugbrengen. Indien deze productie niet binnen enkele dagen is teruggebracht tot minder dan 1 l/24 h, is operatieve behandeling geïndiceerd.33 Laagthoracale ligatie van de ductus thoracicus kan door middel van een thoracotomie of thoracoscopie worden verricht.34

Perioperatieve (neo-)adjuvante therapie

Ook na in opzet curatieve chirurgische behandeling van het oesofaguscarcinoom blijft een aanzienlijke kans aanwezig op het ontstaan van een locoregionaal recidief en/of metastasen op afstand. Ter verbetering van de nog steeds teleurstellende langetermijnresultaten van chirurgische behandeling zijn verschillende vormen van (neo-)adjuvante behandeling uitgetest.

De waarde van de perioperatieve behandeling met chemotherapie, radiotherapie of een combinatie daarvan is tot op heden niet overtuigend aangetoond. Helaas zijn er tussen de verschillende onderzoeken grote verschillen in het aantal behandelde patiënten, de toegepaste statistische methoden, de uitgebreidheid van de preoperatieve stadiëring en de chirurgische behandeling van het oesofaguscarcinoom (de resectabiliteit in verschillende onderzoeken varieerde van 66-95 en de perioperatieve sterfte van 4-23).35

Daarom is het nodig dat in de toekomst goed opgezette, gerandomiseerde onderzoeken in centra met een ruime ervaring in de behandeling van het oesofaguscarcinoom plaatsvinden, die moeten uitwijzen of perioperatieve (neo-)adjuvante behandeling van het oesofaguscarcinoom de prognose van het oesofaguscarcinoom kan beïnvloeden.

Kwaliteit van leven en overleving na operatie

Een in opzet curatieve resectie van de oesofagus voor de behandeling van een oesofaguscarcinoom bevordert de kwaliteit van leven aanzienlijk, ook wanneer de resectie uiteindelijk een palliatieve behandeling blijkt. Tien jaar na operatie wordt bij tweederde van de overlevende patiënten een bevredigend resultaat gevonden met betrekking tot de voedselinname.36

Het percentage patiënten dat een operatieve behandeling ondergaat voor een symptomatisch oesofaguscarcinoom is de laatste 10 jaar gestegen van 40-45 naar 60-65. Een relatieve toename van het aantal geopereerde patiënten zou kunnen betekenen dat patiënten met hogere stadia worden geopereerd, resulterend in een minder gunstige 5-jaarsoverleving.3738 Toch zijn de langetermijnresultaten van operatief behandelde patiënten met een oesofaguscarcinoom in deze periode verbeterd (5-jaarsoverleving stadium I: 70; stadium II: 35; stadium III: 13; stadium IV: 5).38 Wereldwijd is de ziekenhuissterfte gedaald van 29 in de periode 1953-1978 tot 12,5 in de periode 1980-1990.37 38 In gespecialiseerde centra ligt de operatiesterfte inmiddels onder de 5 en worden ook betere langetermijnresultaten beschreven (5-jaarsoverleving stadium I: 90; stadium II: 70; stadium III: 28; stadium IV: 11).39

palliatieve endoscopische therapie

De overleving van patiënten die niet in aanmerking komen voor een operatie is gemiddeld niet langer dan 6 maanden. Een palliatief behandelingsplan dient de voedselpassage te verbeteren. Er zijn verschillende palliatieve behandelingsmethoden voor een stenoserende tumor in de oesofagus. Deze kunnen worden onderverdeeld in endoscopische en niet-endoscopische methoden.40

Een meerderheid van de patiënten blijkt bij het vaststellen van het oesofaguscarcinoom reeds metastasen te hebben en/of in een te slechte algemene conditie te zijn om een uitgebreide behandeling met radiotherapie te ondergaan. De meest gebruikte palliatieve behandelingsmogelijkheden in Nederland bij deze groep patiënten zijn stentplaatsing en brachytherapie.

Sinds 1990 worden zelfontplooibare stents gebruikt bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom. Een nadeel van de vroeger veelgebruikte kunststofendoprothesen was de grote diameter (> 20 mm) en de stugheid van het materiaal, waardoor dilatatie van de slokdarm (tot 17-18 mm) nodig was. Hierdoor ontstonden bij 15-35 van de patiënten complicaties, met name perforatie en bloeding. Deze complicaties worden bij 5-10 van de patiënten na plaatsing van een zelfontplooibare stent gezien. Momenteel worden in de oesofagus voornamelijk zelfontplooibare stents gebruikt met een kunststofomhulsel om tumoringroei te voorkomen (figuur 3). Bij 90-95 van de patiënten nemen de passageklachten af na plaatsing van een zelfontplooibare stent.4142

Het voordeel van brachytherapie ten opzichte van uitwendige radiotherapie is dat de tumor met een hoge stralingsdosis gedurende een korte tijd (circa 15 min) behandeld kan worden zonder dat extra stralingsschade aan omringende organen ontstaat. Een nadeel van brachytherapie is dat het vaak tenminste één week duurt voordat de passageklachten afnemen. De passageklachten nemen af bij 70-80 van de patiënten na brachytherapie.4043

Het is op dit moment niet bekend welke vorm van palliatieve behandeling van het oesofaguscarcinoom de beste resultaten geeft. Daarom zal in Nederland binnenkort, in het kader van een project Ontwikkelingsgeneeskunde, een gerandomiseerd onderzoek worden uitgevoerd, waarbij plaatsing van een zelfontplooibare stent zal worden vergeleken met brachytherapie.

tot slot

Gezien de diversiteit aan diagnostische mogelijkheden en het grote aantal, deels curatieve en deels palliatieve behandelingsopties dient naar onze mening iedere patiënt met een oesofaguscarcinoom behandeld te worden door een multidisciplinair team van specialisten (chirurg, maag-, darm- en leverarts, medisch oncoloog, radioloog en radiotherapeut), zodat een optimaal behandelplan opgesteld en uitgevoerd kan worden.