Galactorroe en gynaecomastie als bijwerkingen van geneesmiddelen

Galactorroe bij vrouwen en gynaecomastie bij mannen zijn stoornissen die vaak in één adem genoemd worden, hoewel hun pathofysiologie verschillend is. Galactorroe en gynaecomastie zijn voor de practicus van belang omdat ze:1-9

– vrij frequent voorkomen als fysiologisch en onschuldig verschijnsel;

– zeer uiteenlopende oorzaken kunnen hebben, waaronder het gebruik van een groot aantal geneesmiddelen;

– symptoom kunnen zijn van ernstige en soms kwaadaardige ziekten, waarvan door snelle diagnostiek en therapie de prognose gunstig kan worden beïnvloed.

Voor de juiste begeleiding van patiënten met galactorroe of gynaecomastie is een goede kennis nodig van de differentiaaldiagnose van beide aandoeningen en van de vele geneesmiddelen die er de oorzaak van kunnen zijn.

De stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) is een samenwerkingsverband van artsen en apothekers voor intensieve en gestructureerde rapportage van bijwerkingen;10 LAREB is een onafhankelijk initiatief dat wordt gefinancierd door het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur (WVC), het Praeventiefonds en de Ziekenfondsraad. Vanuit LAREB is een netwerk van regionale rapportagecentra in ontwikkeling, dat in de komende jaren een landelijke spreiding krijgt. Inmiddels zijn 5 van dergelijke centra gerealiseerd (Amsterdam, Groningen, Rijnland, Tilburg en Zeeland). Van het gegevensbestand van ruim 6500 meldingen dat tot nu toe is opgebouwd zijn de meeste meldingen afkomstig van huisartsen in de regio Tilburg.

In dit artikel gaan wij in op de pathogenese van galactorroe en gynaecomastie door geneesmiddelen en op de vele stoffen die deze aandoeningen kunnen veroorzaken; ook geven wij een diagnostische leidraad.

Lactatie en galactorroe

Tijdens de zwangerschap wordt de borstklier door langdurige blootstelling aan hoge bloedspiegels van oestrogenen, progesteron en prolactine voorbereid op de lactatie. De melkproduktie komt op gang wanneer er na de bevalling abrupt een einde komt aan de aanmaak van oestrogenen en progesteron door de placenta, en tegelijkertijd onder invloed van tactiele en psychische prikkels de oxytocine- en prolactinespiegels snel en sterk stijgen. Galactorroe kan worden gedefinieerd als: melkuitscheiding door de borstklier die niet het gevolg is van zwangerschap, alsmede een langer dan 6 maanden durende melkuitscheiding post partum bij een vrouw die geen borstvoeding geeft.13 Een geringe en voorbijgaande melkafscheiding is een veel voorkomend fenomeen, vooral bij vrouwen in de leeftijd van 35-50 jaar, waarbij frequenties tot 50 worden opgegeven. Galactorroe komt zelden voor vóór de puberteit, bij vrouwen die nooit zwanger zijn geweest en bij mannen. Evenals bij de fysiologische lactatie spelen oestrogenen en prolactine bij het ontstaan van galactorroe een grote rol. Prolactine wordt geproduceerd door de lactotrofe cellen van de hypofysevoorkwab. De secretie van prolactine wordt hoofdzakelijk gereguleerd door een voortdurende remmende werking van het uit de hypothalamus afkomstige dopamine.

Tot de belangrijkste stimulerende factoren voor melkproduktie behoren de oestrogenen (endogeen en exogeen), die zowel een direct effect op de lactotrofe cellen uitoefenen als de remmende invloed van dopamine tegenwerken. Galactorroe ontstaat vooral wanneer de borstklier hiervoor gevoelig is geworden, zoals bij langdurige oestrogene stimulering. Hyperprolactinemie onderdrukt de cyclische secretie door de hypofyse van de gonadotrofe hormonen luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), en kan amenorroe en libidovermindering tot gevolg hebben. Aan de verschillende oorzaken van galactorroe werd in dit tijdschrift recentelijk reeds aandacht besteed.3

Galactorroe door geneesmiddelen

Geneesmiddelen (tabel 1) zijn tegenwoordig wellicht de frequentste oorzaak van galactorroe. Galactorroe kan ontstaan door stoffen met een oestrogene werking-vooral wanneer de concentratie ervan plotseling daalt, want een dergelijke daling van oestrogene activiteit in het bloed vormt een lactogene stimulus – en ten gevolge van geneesmiddelen die een prolactinespiegelstijging veroorzaken, of door een combinatie hiervan. Deze geneesmiddelen kunnen ook zwelling en pijn van de borsten veroorzaken. Oestrogenen hebben een tweeledige werking: stimulering van het klierweefsel en verhoging van de prolactinespiegel. Een toegenomen oestrogeen effect kan het gevolg zijn van de remming van de afbraak van endogene oestrogenen (dit geldt bijvoorbeeld voor cimetidine) of bewerkstelligd worden door stoffen met een eigen oestrogene werking, zoals orale anticonceptiva. Alle geneesmiddelen die een antidopaminerge werking hebben (zie tabel 1), kunnen door remming van de fysiologische terugkoppeling prolactinespiegelstijging en daardoor galactorroe veroorzaken.

Van een aantal van de stoffen die in de praktijk met galactorroe in verband zijn gebracht, is het mechanisme echter niet opgehelderd. Tabel 2 vermeldt de gevallen van galactorroe bij vrouwen die als vermoede bijwerkingen zijn gerapporteerd aan LAREB; de meldingen van gezwollen of pijnlijke borsten zonder galactorroe zijn opgenomen in tabel 3.

Diagnose

Enige mate van galactorroe bij vrouwen, al dan niet in samenhang met geneesmiddelengebruik, is een relatief frequent verschijnsel waaraan geen pathologisch proces ten grondslag hoeft te liggen. Vooral wanneer er tevens amenorroe bestaat, moet echter gedacht worden aan de mogelijkheid van een inwendige ziekte, zoals een (micro)prolactinoom. Het schema weergegeven in figuur 1 kan van dienst zijn bij het uitstippelen van het beleid bij een patiënte met galactorroe. Bij een kind met galactorroe is altijd specialistisch onderzoek nodig.

Penicillamine-macromastie

Aparte vermelding verdient de excessieve vergroting van de mammae, die blijkens een aantal goed gedocumenteerde gevalsbeschrijvingen in de literatuur als zeldzame complicatie kan worden uitgelokt door het antireumaticum penicillamine.11 De pathogenese van deze – op de zeldzame macromastie van de puberteit gelijkende – stoornis is onbekend. Dergelijke reacties zijn zowel vóór als na de menopauze voorgekomen. Behalve behandeling met tamoxifen kan ook chirurgische correctie nodig zijn. Deze penicillamine-mastopathie gaat niet vergezeld van galactorroe.

Gynaecomastie

Behalve androgenen komen ook oestrogene hormonen fysiologisch voor bij de man. Oestrogenen worden voornamelijk in vetweefsel gevormd door omzetting van androsteendion en testosteron onder invloed van het enzym aromatase; slechts een kleine hoeveelheid wordt in de testes geproduceerd. Enige mate van gynaecomastie is een zeer veel voorkomend verschijnsel, in het bijzonder in de neonatale periode, de puberteit en op hogere leeftijd (climacterium virile). Daarnaast werd in een Nederlands onderzoek gewezen op het vóórkomen van voorbijgaande gynaecomastie bij jonge volwassen mannen.13 Er bestaat een sterke samenhang tussen de hoeveelheid vetweefsel in het lichaam en het ontstaan van gynaecomastie. Aan gynaecomastie ligt altijd een – absolute of relatieve – toename van oestrogene activiteit ten grondslag, met andere woorden een verschuiving van de verhouding tussen androgene en oestrogene invloeden. Evenals bij galactorroe speelt ook bij gynaecomastie een plaatselijke gevoeligheid van het weefsel voor hormonale invloeden een belangrijke rol.1245

Hyperprolactinemie is op zichzelf geen oorzaak van gynaecomastie, maar kan wel incidenteel het ontstaan van galactorroe tot gevolg hebben.3 Borstweefsel kan zowel producent zijn van, als gevoelig zijn voor, een verscheidenheid van groeibeïnvloedende stoffen (waaronder epidermale groeifactor, ‘platelet-derived’-groeifactor, ‘insulin-like’-groeifactoren I en II en ‘transforming’-groeifactoren ? en ?).9 Over de rol van deze peptiden bij het ontstaan van gynaecomastie is nog maar weinig bekend. Gynaecomastie is vaak een eenzijdige aandoening (of beter, er is vaak een sterke asymmetrie); ook kan het voorkomen dat eerst de ene en geruime tijd later de andere kant is aangedaan. Histologisch wordt het beeld hoofdzakelijk bepaald door de duur van de gynaecomastie en niet of nauwelijks door de oorzaak; blijkbaar is de pathogenese (morfogenese) in de verschillende gevallen hetzelfde: aanvankelijk vindt proliferatie van de melkkanaaltjes plaats met verwijdingen en nieuwe vertakkingen, terwijl ook de hoeveelheid bindweefselstroma toeneemt. Vaak wordt mononucleaire infiltratie gezien. Na verloop van tijd treedt – ook wanneer de oestrogene invloed voortduurt – teruggang van de proliferatie op, met regressie van het geprolifereerde epitheel en progressieve fibrosering en hyalinisering. Het kan daardoor moeilijk zijn om het effect van een behandeling objectief vast te stellen. Wanneer de afwijking uitgebreid is, kan de resolutie onvoldoende zijn en chirurgische behandeling nodig zijn.

De borstomvang van gezonde vrouwen en ook van veel mannen wordt bovendien in belangrijke mate bepaald door de hoeveelheid vetweefsel ter plaatse. De endocriene processen die hierbij van invloed zijn, zijn onvoldoende bekend. Fysisch-diagnostisch kan het moeilijk zijn om gynaecomastie te onderscheiden van lipomastie, waarbij toename van vetweefsel de oorzaak van de borstvergroting is. Mammografie kan hier uitkomst bieden. Op de ernstigere, niet-medicamenteuze oorzaken is recentelijk in dit tijdschrift verscheidene malen ingegaan door Asscheman.6-9

Gynaecomastie door geneesmiddelen

Geneesmiddelen kunnen langs verschillende wegen, direct en indirect, een verschuiving van de balans tussen oestrogenen en androgenen teweegbrengen en daardoor gynaecomastie veroorzaken (tabel 4). Anders dan vaak gedacht wordt, veroorzaakt een prolactinestijging op zichzelf geen gynaecomastie.3 Wel kan, onder invloed van prolactine, een daling van de aanmaak van gonadotrofe hormonen in de hypofyse, met als gevolg een verminderde testosteronproduktie, gynaecomastie teweegbrengen. Dit kan de verklaring zijn van het feit dat gynaecomastie in de literatuur vaak wordt genoemd in samenhang met stoffen die prolactinespiegelstijging kunnen voorzaken door een antidopaminerge werking (zie tabel 4). Tabel 5 vermeldt de als vermoede bijwerkingen aan LAREB gerapporteerde gevallen van gynaecomastie.

Diagnose

Evenals voor galactorroe geldt ook voor gynaecomastie dat geneesmiddelen er een relatief frequente oorzaak van zijn. Daarnaast moet, vooral wanneer er geen andere verklaring aanwezig is (zoals puberteit, adipositas of climacterium virile), steeds gedacht worden aan de mogelijkheid van een leveraandoening of van een oestrogeenproducerende tumor.6-8 Wanneer de gebruikte bepalingsmethoden onvoldoende onderscheid maken tussen LH en humaan choriongonadotrofine (HCG), kan achter een verhoogde ‘LH’-spiegel bij normale FSH-waarden een HCG-producerend carcinoom schuilgaan.5 Figuur 2 geeft een aan Carson ontleend schema dat gebruikt kan worden voor het uitstippelen van het beleid bij een patiënt met gynaecomastie.4 Gedetailleerd advies voor het specialistische beleid bij patiënten met afwijkende biochemische uitslagen is te vinden in een artikel van Braunstein.2

Beschouwing

Hoewel ze op papier gemakkelijk worden afgedaan als onschuldige fenomenen, kunnen galactorroe en gynaecomastie onaangename en, als ‘hormonale’ stoornissen, emotioneel geladen ervaringen zijn. Een man – jong of oud – met een duidelijk zichtbare vrouwelijke borstvorming kan zich hierdoor gegeneerd voelen en bijvoorbeeld het zwembad mijden of zelfs de hulp van een chirurg zoeken. Voortdurend natte plekken in de blouse kunnen voor een vrouwelijke tiener of een postmenopauzale vrouw een hoogst onaangename ervaring zijn. Voordat men erachter komt dat het gelukkig ‘maar’ om een bijwerking gaat, kan onnodige ongerustheid zijn ontstaan en laboratoriumonderzoek hebben plaatsgevonden of kan zelfs een onnodige operatieve ingreep zijn verricht. Een verrassend groot aantal, vaak helemaal niet als ‘hormonaal’ bekende geneesmiddelen, kan galactorroe of gynaecomastie teweegbrengen. Vaak is het farmacologische mechanisme bekend, vaak ook niet. In veel gevallen is het van een geneesmiddel niet bekend hoe frequent galactorroe of gynaecomastie als bijwerking voorkomt; ongetwijfeld zullen predisponerende omstandigheden bij de patiënt hierbij van invloed zijn. Geneesmiddelen behoren tegenwoordig tot de frequentste oorzaken van galactorroe (in het bijzonder orale anticonceptiva en middelen toegepast voor postmenopauzale oestrogeensuppletie) en gynaecomastie. Van een niet onbelangrijk deel van de geneesmiddelen dat in de literatuur in samenhang met galactorroe of gynaecomastie wordt genoemd, staat het oorzakelijke verband met deze aandoeningen nog niet vast. Mede vanwege het spontane beloop is coïncidentie in casuïstische mededelingen soms moeilijk uit te sluiten.

Voor behandeling van patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakte galactorroe of gynaecomastie kan vaak worden volstaan met het verlagen van de dosis of met het kiezen van een ander geneesmiddel.

De meldingen aan LAREB illustreren dat galactorroe en gynaecomastie in de huisartsenpraktijk met enige regelmaat voorkomen en geven een indruk om welke geneesmiddelen het hierbij in ons land gaat. In afzonderlijke gevallen is het verband met het verdachte geneesmiddel vaak niet bewezen en soms zelfs twijfelachtig. Effecten op de vrouwelijke borst zijn vooral gerapporteerd in verband met hormoonpreparaten, in het bijzonder orale anticonceptiva (zie tabel 2 en 3). Enkele van deze meldingen onderstrepen dat galactorroe zich juist na stoppen of in de pilvrije periode – dus bij een vermindering van het oestrogene effect – kan manifesteren. Het vermoeden dat flunarizine incidenteel zwelling en galactorroe kan veroorzaken,12 wordt bevestigd door de nieuwe bijsluiter van dit produkt. Van deze en diverse andere stoffen, zoals fluvoxamine, metoclopramide, pipamperon en sulpiride, wordt de antidopaminerge werking – en de hierdoor ontstane prolactinestijging – verantwoordelijk geacht voor het ontstaan van de galactorroe.

Wat betreft gynaecomastie wordt de aandacht getrokken door de 10 meldingen betreffende spironolacton (waarbij vaak gelijktijdig digoxine of ranitidine werd gebruikt; zie tabel 5). Weliswaar is het een zeer kenmerkende, op een anti-androgeen effect berustende, bijwerking van deze stof, maar het geschatte aantal patiënten voor wie dit diureticum is aangewezen, is klein en dit grote aantal meldingen was niet verwacht. Opmerkelijk is dat behalve cimetidine, waarvan de verklaring voor het hormonale effect goed bekend is, ook andere maagzuursecretie-remmende stoffen – famotidine, omeprazol, maar vooral ranitidine – in verband met borstklachten werden gemeld. Hoewel deze zuursecretieremmende stoffen ook in de literatuur met gynaecomastie in verband zijn gebracht, wordt hiervoor geen goede verklaring gegeven. Evenzo is van digitoxine de oestrogene werking verklaarbaar, maar dit geldt niet voor digoxine. Een interessante – maar niet in de overzichten opgenomen – melding betrof een patiënt bij wie een bestaande gynaecomastie verbeterde, nadat een behandeling begonnen was met thiamazol vanwege hyperthyreoïdie. Het is inderdaad bekend dat gynaecomastie bij hyperthyreoïdie kan verdwijnen wanneer de schildklierfunctie is genormaliseerd.

De diagnostische schema's (zie figuur 1 en 2) zijn vooral bedoeld als een leidraad waarmee enerzijds onderliggende ziekten zonder vertraging kunnen worden opgespoord, terwijl anderzijds onnodige ongerustheid en kostbare bepalingen kunnen worden voorkómen. Het vóórkomen van galactorroe en gynaecomastie als bijwerking bij zoveel zeer verschillende geneesmiddelen is een illustratie van de ingrijpende veranderingen die diverse geneesmiddelen – tegen misselijkheid, maagulcera, hoge bloeddruk, depressiviteit of andere psychische stoornissen – in het lichaam teweegbrengen en mede een argument om niet lichtvaardig geneesmiddelen te gebruiken. Het rapporteren van deze en andere vermoede bijwerkingen – bekende èn onbekende – aan het LAREB-netwerk, is een waardevolle bijdrage aan onze kennis van geneesmiddelen en van de problemen waarmee geneesmiddelengebruik in de praktijk vergezeld kan gaan. Het is dan ook in het belang van de volksgezondheid dat praktizerende artsen en apothekers routinematig hun medewerking aan de rapportage van bijwerkingen verlenen. De LAREB-gegevens zijn toegankelijk voor de medische en de farmaceutische gemeenschap en kunnen daardoor goed dienen ter educatie en ter bevordering van het veilig gebruik van geneesmiddelen. Met de Hoofdinspectie voor de geneesmiddelen (Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen) is een convenant gesloten waarin afspraken voor samenwerking zijn gemaakt. Eén hiervan is dat de gegevens wederzijds ter beschikking staan.

Wij danken dr.H.Asscheman, internist, voor zijn waardevolle opmerkingen.