Faageiwittherapie is te koop bij de drogist

‘Onverteerbaar’ noemt Cees Renckens de gang van zaken rondom Gladskin-crèmes. Renckens, gepensioneerd gynaecoloog en erevoorzitter van de Vereniging tegen de Kwakzalverij, verbaasde zich al langere tijd over het groeiend aantal advertenties voor ‘medische hulpmiddelen’. Die term ‘medisch’ vindt hij verraderlijk en onverdiend. Als een soort casestudy richtte hij zijn pijlen op Gladskin. Maar behalve een hoop frustratie en onbegrip leverde dat tot nu toe weinig op, vertelt hij ons als we in de zomer van 2022 contact hebben.

Gladskin-crèmes zijn een uitvinding van het Nederlandse bedrijf Micreos in samenwerking met de Zwitserse universiteit ETH. Ze worden verkocht voor de behandeling van acne, rosacea en eczeem voor ongeveer € 19 per 15 ml. Je kunt ze online bestellen, maar inmiddels zijn ze ook bij steeds meer drogisterijen verkrijgbaar. In de crèmes zit een faageiwit dat specifiek de Staphylococcus aureus doodt: endolysine ‘Staphefekt SA. 100’. Het faageiwit doet dat door de celwand van de bacterie kapot te knippen.1 Faageiwitten worden normaal gesproken geproduceerd door bacteriofagen; virussen die specifieke bacteriële cellen kunnen binnendringen. Staphefekt SA. 100 daarentegen wordt gemaakt in het lab.

Gemiste kans

Bacteriofaagtherapie staat sinds een paar jaar volop in de belangstelling als mogelijk alternatief voor antibiotica. In 2018 wijden infectiologisch experts Jos van der Meer, internist, en Christina Vandenbroucke-Grauls, microbioloog, er een artikel aan in het NTvG.2 Tijdens het schrijven stuiten ze op de Gladskin-crèmes van Micreos.

Gladskin zou een doorbraak kunnen betekenen voor de behandeling van patiënten met, al dan niet resistente, S. aureus-infecties. Die potentie ziet ook het platform ‘Ideas from Europe’, die de antibacteriële technologie in 2018 verkiest tot ‘meest impactvolle innovatie’ van Europa. Maar Van der Meer en Vandenbroucke-Grauls constateren dat Gladskin niet wordt ingezet als geneesmiddel, maar receptvrij verkocht wordt als medisch hulpmiddel (zie kader ‘Geneesmiddel of medisch hulpmiddel?’). Ze vinden het een gemiste kans dat de antibacteriële potentie van Gladskin, voor zover zij weten, niet gedegen onderzocht is. Volgens hen zijn reclames waarin Gladskin wordt aangeprezen als ‘revolutionaire doorbraak’ daarom misleidend.

Ze zoeken contact met Renckens van de Vereniging tegen de Kwakzalverij. Hij dient daarop een klacht in bij de reclamecodecommissie (RCC) over Micreos’ reclames voor Gladskins acnecrème. Tevergeefs probeert Renckens de reclamecodecommissie ervan te overtuigen dat potentiële Gladskin-kopers niet zullen doorhebben dat er geen bewijs is voor de geclaimde werkzaamheid van het product. Als in reclame-uitingen een medische claim wordt gebruikt voor een medisch hulpmiddel, moet die claim ‘aantoonbaar juist’ zijn. Dat volgt uit de ‘Gedragscode reclame voor medische zelfzorghulpmiddelen’. Maar als een fabrikant de juiste bewoordingen kiest en in zijn reclame-uitingen geen medische claims hanteert, wordt al snel aan de eisen van de gedragscode voldaan. Zo gebruiken fabrikanten van dit soort producten graag termen als ‘verlicht de roodheid of vermindert droge huid’, zegt Melita van der Mersch, advocaat gespecialiseerd in het gezondheidsrecht.

Tik op de vingers

Terwijl Renckens zijn zaak bij de RCC bepleit, laat Micreos de Gladskin-producten voorzien van een CE-markering, die aangeeft dat het product voldoet aan alle van toepassing zijnde Europese regels (zie kader ‘CE-check’). Een ruime maand nadat de Gladskin-crèmes het label hebben gekregen, verwerpt de RCC de klacht van Renckens op grond van dat CE-label; daaruit zou blijken dat Gladskin inderdaad een medisch hulpmiddel is en dat de crème werkt. De RCC vindt de reclames daarom niet misleidend en tikt Micreos alleen op de vingers omdat het bedrijf Gladskin in reclames vergelijkt met de gebruikelijke geneesmiddelen tegen jeugdpuistjes. Dat mag niet van de reclamecode. Micreos past de reclames op die punten aan, maar mag blijven adverteren met zijn ‘revolutionaire doorbraak’.

Die RCC-uitspraak vindt Renckens onbegrijpelijk. Hij tekent er bezwaar tegen aan en dient een Wob-verzoek in bij het ministerie van VWS, waarin hij vraagt om alle correspondentie tussen Micreos en de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ). Hij hoopt er informatie in te vinden die hij kan gebruiken in zijn bezwaarschrift. Ook doet hij navraag over de CE-procedure bij de instantie die de check uitvoerde, de Keuringsraad. Die laat weten dat de werkzaamheid van de crèmes is geëvalueerd door drie anonieme experts. Zij oordeelden dat Micreos’ klinisch wetenschappelijke onderbouwing van de claims over Gladskin ‘plausibel’ is. Een inhoudelijke toelichting op de besluitvorming ontbreekt en die wetenschappelijke onderbouwing zelf is vertrouwelijk.

Er volgt een online hoorzitting in september 2021, waarin Cees Renckens en Jos van der Meer onder meer met wetenschappelijke literatuur proberen te onderbouwen dat S. aureus geen rol van betekenis speelt bij acne en dat Gladskin daarom niet kán werken. Micreos bepleit op basis van dezelfde literatuur het tegenovergestelde en voert daarnaast drie vormen van bewijs aan waaruit zou blijken dat Gladskin effectief acneklachten bestrijdt: de resultaten van een vragenlijstonderzoek,3 de ‘vele positieve reviews’ op de Gladskin-website en het technisch dossier dat Micreos in 2013 aan de IGJ overlegde bij aanmelding van Gladskin als medisch hulpmiddel. Tot grote frustratie van Renckens en zijn medestrijders verwerpt de RCC een maand later hun bezwaar.4

Waar ligt de scheidslijn?

De Gladskin-reclames zijn niet het enige wat Renckens, Van der Meer en Vandenbroucke-Grauls dwarszit. Ze vermoeden dat Micreos de veel strengere geneesmiddelenwetgeving omzeilt door de crèmes als medisch hulpmiddel te registreren. Waarom heeft Micreos voor deze aanmelding gekozen? (Zie kader ‘Geneesmiddel of medisch hulpmiddel?’).

Volgens Micreos is Gladskin geen geneesmiddel omdat hun faageiwit Staphefekt SA. 100 alléén de celwand van S. aureus kapot knipt. De crèmes laten, in tegenstelling tot reguliere antibiotica, de rest van het microbioom van de huid intact. Gladskins werking berust volgens de fabrikant op een fysisch-mechanische reactie. Dat is iets anders dan de farmacologische werking van geneesmiddelen. Maar Renckens en collega’s vragen zich af waarom een topicaal smalspectrum-antibioticum als mupirocine wel een geneesmiddel is en Gladskin niet. Mupirocine wordt immers ook gebruikt om stafylokokken in de neus te doden.

We vragen opheldering aan Marjolijn Woutersen, toxicoloog bij het RIVM. Zij schreef samen met collega’s een rapport over zogeheten ‘grensvlakproducten’.5 Woutersen kan geen sluitend antwoord geven op de vraag waarom Gladskin een medisch hulpmiddel is en geen medicijn. Wat ze wel vertelt, is dat het erg lastig is de scheidslijn te trekken tussen een medisch hulpmiddel en een geneesmiddel. Daarom bestaat er ook een ‘Adviesgroep statusbepaling’, waarin onder meer de IGJ en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen vertegenwoordigd zijn. De adviezen die zij geven zijn niet openbaar, mede omdat die niet wettelijk bindend zijn. Woutersen: ‘Er is geregeld onduidelijkheid over de status van een product. Het kan bijvoorbeeld zo zijn dat de IGJ iets als geneesmiddel beschouwt, maar als de fabrikant het daar niet mee eens is, is het eindoordeel aan de rechter.’

De rechter heeft dus het laatste woord over de status van een product, maar de IGJ moet erop toezien dat een product terecht als medisch hulpmiddel verhandeld wordt. We vragen daarom aan de IGJ om een toelichting op de status van de Gladskin-producten. De toezichthouder laat weten begin 2020 een heronderzoek te zijn gestart naar die classificatie van Gladskin. Dat onderzoek duurt naar verwachting nog zeker tot maart 2023. En zo lang dat nog loopt, wil de inspectie niet inhoudelijk op de zaak reageren.

Wanneer Renckens in mei 2022, bijna een jaar na zijn Wob-verzoek, eindelijk de correspondentie tussen Micreos en de IGJ toegestuurd krijgt, levert dat weinig meer op dan hij inmiddels al weet. Hij ziet bevestigd dat de IGJ een aanvullend onderzoek is begonnen naar het werkingsmechanisme van Gladskin en de daarmee samenhangende classificatie. Het RIVM zal Gladskins technische dossier beoordelen en zo nodig monsters nemen om te controleren of Gladskin-crème bevat wat het label zegt.

Wat is het bewijs?

Maar wat is nu eigenlijk bekend over de klinische effectiviteit van Gladskin? Er zijn aanwijzingen dat Gladskin werkt uit in-vitro-onderzoek, niet-placebogecontroleerde studies en ‘case reports’.1,6-8 En er is één dubbelblinde RCT verricht bij het Erasmus MC onder leiding van hoogleraar Kinderdermatologie Suzanne Pasmans.9,10

Aan deze RCT deden honderd patiënten mee met matig tot ernstig, niet-geïnfecteerd, atopisch eczeem, die topicale corticosteroïden gebruiken. Om de corticosteroïdbehandeling te standaardiseren, smeerden alle onderzoeksdeelnemers eerst gedurende twee weken triamcinoloncrème en vette zalf op hun eczeem (‘run-inperiode’). Daarna kregen zij gedurende twaalf weken tweemaal daags een crème met ofwel Staphefekt SA. 100 ofwel placebo, gevolgd door een follow-up van acht weken. Daarnaast mochten de deelnemers naar behoefte triamcinoloncrème en vette zalf gebruiken. De primaire uitkomstmaat van deze RCT was het aantal dagen per week dat de patiënten naast de interventie- of placebocrème triamcinoloncrème gebruikten. Die bleek tussen de twee groepen niet te verschillen. Daarbij moet vermeld worden dat het eczeem van de onderzoeksdeelnemers aan het einde van de ‘run-inperiode’ al zo was opgeklaard, dat er weinig ruimte overbleef voor verdere verbetering.

Hoewel het Pasmans met deze studieopzet niet lukte om de werkzaamheid van Gladskin bij eczeempatiënten aan te tonen, licht ze mondeling toe dat wel duidelijk is dat S. aureus een belangrijke rol speelt bij constitutioneel eczeem. Pasmans: ‘De vraag is nu alleen wat die rol precies is: oorzakelijk, onderhoudend, of beide.’ De rol van de bacterie bij acne en rosacea is minder duidelijk, zegt ze. ‘Bij rosacea is hier weinig onderzoek naar gedaan. Bij acne spelen meerdere bacteriën een rol.’ Daarbij tekent ze aan dat rosacea en acne niet haar expertise zijn, en dat ze als academisch werkend dermatoloog alleen de meest ernstige patiënten ziet.

Levenslang smeren

Achteraf gezien is de Gladskin-RCT ‘ongelukkig opgezet’, zegt Bjorn Herpers, medisch adviseur van Micreos en arts-microbioloog bij het Streeklab in Haarlem. Herpers: ‘De voorafgaande kuur met corticosteroïden was zó effectief dat de symptoomscores aan het begin van de daadwerkelijke studieperiode gehalveerd waren, waarna de proefpersonen in beide groepen nauwelijks nog corticosteroïden gebruikten en er geen verschil gemeten kon worden. Het mooie van Gladskin is juist dat het preventief werkt door de trigger voor het eczeem weg te halen, zonder dat het bijwerkingen geeft of resistentie induceert. Je kunt het dus levenslang smeren.’

De arts-microbioloog geeft toe dat het bewijs voor de werkzaamheid niet nog van het hoogste wetenschappelijke niveau is. Maar, zegt Herpers, dat hoeft ook niet: ‘evidence-based medicine’ betekent niet dat het bewijs voor een behandeling altijd van het allerhoogste niveau moet zijn. Hij benadrukt dat de selectieve werking van Staphefekt SA.100 tegen S. aureus op de huid is bewezen en dat case reports en eenarmige studies in een positieve richting wijzen.

Daarnaast heeft hij met eigen ogen gezien hoe patiënten baat hebben bij de endolysinecrème. Om dat te illustreren toont hij verschillende foto’s van patiënten voor en na Gladskin-gebruik die hij samen met artsen in binnen- en buitenland heeft behandeld: eczeemplekken komen tot rust, acne- en rosaceapustels verdwijnen en impetigo- en folliculitislaesies klaren op. De crème werkt zelfs bij een patiënt van de Yale-universiteit met de zeldzame en invaliderende aandoening epidermolysis bullosa.

Maar Gladskin werkt alleen wanneer S. aureus een rol speelt. Bij eczeem is dat duidelijk het geval, bij acne en rosacea gaat het dan om de secundaire infecties die de inflammatoire symptomen verergeren. Herpers: ‘Helaas zijn secundaire infecties bij veel studies een exclusiecriterium, waardoor de rol van S. aureus bij acne en rosacea onderbelicht is.’

Direct beschikbaar

Herpers ziet de technologie achter Gladskin echt als een revolutionaire doorbraak. Hij legt uit waarom het middel voldoet aan de wettelijke vereisten voor registratie als medisch hulpmiddel (zie kader ‘Geneesmiddel of medisch hulpmiddel’). ‘De endolysine heeft bij gebruik op de huid geen immunologische, farmacologische of chemische werking op het lichaam. En in tegenstelling tot mupirocine is de werking van Staphefekt SA. 100 niet afhankelijk van het metabolisme van de bacterie.’

Hij vindt het een groot voordeel dat het product daardoor snel beschikbaar was voor patiënten. Want via de geneesmiddelenroute had het zomaar tien jaar geduurd voordat zou zijn voldaan aan allerlei extra eisen, ‘die voor de huidige indicaties niet relevant zijn’. Nu kunnen mensen gewoon een potje kopen en kijken of het werkt.

Bovendien, zegt Herpers, heeft Micreos al sinds 2016 een aparte geneesmiddelentak. Binnen die tak ontwikkelt het bedrijf, in samenwerking met verschillende instituten in Europa en de VS, verschillende endolysineproducten voor de behandeling van atopisch eczeem, protheseinfecties, cutane T-cellymfomen, diabetische wonden en bloedinfecties.

Amerikaanse markt

We bezoeken Micreos’ CEO Mark Offerhaus op het hoofdkantoor van Micreos in Den Haag. Ook hij is enorm enthousiast over de technologie: ‘Staphefekt is de eerste werkende endolysine ter wereld die beschikbaar is voor gebruik bij mensen.’ Bovendien, zegt hij, is de prijs voor de Gladskin-producten uitermate laag, gezien alle onderzoekskosten die er gemaakt worden.

Renckens’ insinuatie dat hij strengere geneesmiddelenwetgeving zou proberen te omzeilen door Gladskin als medisch hulpmiddel te registreren, wijst Offerhaus van de hand. Zijn motto is van begin af aan geweest: ‘Help as many as possible as soon as possible.’ En hij ziet dat duizenden mensen ontzettend blij zijn met de Gladskin.

De Gladskin-producten zijn inmiddels ook beschikbaar op de Amerikaanse markt en dat loopt erg goed, zegt Offerhaus. Hij ziet in de samenwerking die Micreos eind 2020 met L’Oréal is aangegaan een mooi extra bewijs voor de werkzaamheid van de crème. Anders zou een van ’s werelds grootste cosmeticabedrijven zich niet aan zo’n samenwerking wagen. Gladskins faageiwit zit inmiddels ook in een van de crèmes van L’Oréal.

Offerhaus vertelt verder over Micreos’ geneesmiddelentak, die Herpers ook al noemde: ‘Daar investeren we tientallen miljoenen in. Dankzij het feit dat we al honderdduizenden klanten hebben, is het risico veel kleiner dat er bij de geneesmiddelenontwikkeling onverwachte dingen gebeuren. Dat maakt het makkelijker om voor dat onderdeel de nodige middelen aan te trekken.’

Binnen Micreos’ farmatak – die losstaat van ‘consumer health’-tak Gladskin – worden nu allerlei trials gedaan en Offerhaus is erg blij met de farmaceutische kopstukken die zijn aangetrokken om Micreos’ geneesmiddelen tot een succes te maken. De eerste resultaten van de lopende studies verwacht hij over een paar jaar.

Eind goed, al goed?

Hoe lyrisch de verhalen van Herpers en Offerhaus ook zijn en hoe veelbelovend Micreos’ geneesmiddelenlijn ook klinkt; vooralsnog ontbreken RCT’s die Gladskins klinische effectiviteit aantonen. Renckens, Van der Meer en Vandenbroucke-Grauls vinden het nog altijd ongelooflijk dat je desondanks gewoon mag beweren dat een medisch hulpmiddel werkt. Het is afwachten wat de uitkomst zal zijn van het heronderzoek van de IGJ naar de status van Gladskin. Maar Renckens heeft er weinig fiducie in: ‘De IGJ heeft mij in decennia kwakzalverijbestrijding zelden in aangename zin verrast.’

Cees Renckens publiceerde december 2022 het artikel ‘Hoe medisch zijn al die medische hulpmiddelen?’ in het Nederlands Tijdschrift tegen de Kwakzalverij.