Ernstige complicaties tijdens methotrexaatbehandeling

Dames en Heren,

Methotrexaat is een frequent voorgeschreven medicijn en vormt de hoeksteen van de behandeling van patiënten met psoriasis of reumatoïde artritis. In lage dosering wordt methotrexaat veilig geacht; er zijn dan relatief weinig bijwerkingen. Dat methotrexaat echter ook in een lage dosering gevaarlijk kan zijn laten wij zien aan de hand van 2 casussen waarin sprake was van ernstige complicaties tijdens methotrexaatgebruik.

Patiënt A was een 78-jarige man die naar de Spoedeisende Hulp kwam vanwege dyspneu en een acute nierfunctiestoornis. Hij was sinds enkele weken toenemend kortademig en had een verminderde eetlust. Zijn voorgeschiedenis vermeldde onder andere diabetes mellitus type 2, hypertensie en artritis psoriatica, waarvoor hij sinds 16 jaar methotrexaat 7,5 mg 1 keer/week en foliumzuur 5 mg 2 keer/week gebruikte. Daarnaast gebruikte hij onder andere metformine 1000 mg 2 dd en lisinopril 20 mg 1 dd. De nierfunctie van patiënt werd tweemaandelijks gecontroleerd; deze was stabiel met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend met de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-formule, van 45 ml/min per 1,73 m² (referentiewaarde: > 60). Ondanks dat hij misselijk was, had hij toch zijn medicatie als gebruikelijk ingenomen.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een tachypnoïsche man met een zuurstofsaturatie van 97% zonder extra zuurstoftoediening. De bloeddruk was 117/66 mmHg, de polsfrequentie 83 slagen/min en de temperatuur 36,1°C. In zijn mond zagen we droge slijmvliezen met ulceraties. Het overige lichamelijk onderzoek was niet-afwijkend.

Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): creatinine: 687 µmol/l (60-110); ureum: 34,0 mmol/l (2,9-7,5); kalium: 5,1 mmol/l (3,5-5,0); pH: 7,23 (7,32-7,42); bicarbonaat: 11 mmol/l (24-34); lactaat: 2,2 mmol/l (0,5-1,6); albumine: 30 g/l (35-50); CRP: 233 mg/l (< 10); hemoglobine: 6,4 mmol/l (8,5-11,0); leukocyten: 1,1 x 10⁹/l (4,0-10,0); trombocyten: 45 x 10⁹/l (150-400). Urineonderzoek toonde 80 erytrocyten/µl (0-10), 500 leukocyten/µl (0-25) en aanwezigheid van nitriet. Echografie van abdomen liet een niet-afwijkende rechter nier en hydronefrose links zonder duidelijk obstruerend moment. Een blanco CT-scan van het abdomen toonde een obstruerende uretersteen links.

We dachten aan een combinatie van een pre- en postrenale nierfunctiestoornis met daarbij een metabole acidose die mogelijk versterkt werd door metforminegebruik; de postrenale nierfunctiestoornis zou zijn veroorzaakt door de uretersteen. We duidden de pancytopenie en mucositis als het gevolg van het methotrexaatgebruik. Na een trombocytentransfusie werd links een nefrostomiekatheter geplaatst. Vanwege de metabole acidose gaven we patiënt natriumbicarbonaat. De methotrexaat en de overige medicatie werden gestaakt.

Ondanks plaatsing van de nefrostomiekatheter en ruime vochttoediening verbeterde de nierfunctie de dag na opname niet. Onze werkdiagnose was nu ‘postrenale nierfunctiestoornis door uretersteen en prerenale nierfunctiestoornis door acute tubulusnecrose in combinatie met ACE-remming en daarbij een methotrexaatintoxicatie door slechtere klaring van methotrexaat waardoor pancytopenie en daardoor sepsis’. We behandelden patiënt daarop met folinezuur 100 mg 8 dd intraveneus. Deze dosering was gebaseerd op een ‘rescue’-schema voor methotrexaatintoxicatie bij patiënten die methotrexaat in hoge doseringen krijgen als behandeling voor primair centraalzenuwstelsellymfoom. Een week na de laatste inname van methotrexaat was de methotrexaatspiegel 0,27 µmol/l (niet-toxische waarde: < 0,10), en deze daalde in 3 dagen naar 0,09 µmol/l.

Uit zowel de urine als het bloed werd Staphylococcus epidermidis gekweekt, waarvoor we patiënt behandelden met flucloxacilline 1 g 4 dd i.v.; deze dosering was aangepast aan de nierfunctie. Ondanks adequate behandeling van de sepsis en de dalende methotrexaatspiegel overleed patiënt 5 dagen na opname aan multiorgaanfalen.

Patiënt B, een 56-jarige man, werd opgenomen voor verdere diagnostiek nadat zijn bloedbeeld was verslechterd. Hij had zelf geen klachten. Sinds 5 jaar werd hij behandeld met methotrexaat in een dosering van maximaal 15 mg/week in combinatie met foliumzuur 5 mg 1 keer/week vanwege anti-cyclisch gecitrullineerd peptide(CCP)-positieve, erosieve reumatoïde artritis. Daarnaast vermeldde zijn voorgeschiedenis onder andere hypertensie, diabetes mellitus type 2, chronische nierfunctiestoornis stadium 3-4 op basis van nefrosclerose (eGFR: 25-30 ml/min per 1,73 m²) en vasculaire dementie. Patiënt gebruikte onder meer een calciumantagonist en een sulfonylureumderivaat.

Vanwege de nierfunctiestoornis was de dosering methotrexaat afgebouwd naar 5 mg/week, maar omdat de artritisklachten toenamen – 3 maanden vóór opname – was de dosering weer verhoogd naar 7,5 mg/week. Een maand daarna had patiënt een totale-heupprothese links gekregen; de nierfunctie was stabiel rondom vóór en rond de operatie. Voor revalidatie was hij overgeplaatst naar een verpleeghuis.

Tijdens een reguliere controle van patiënts bloedwaarden voor een telefonisch consult met de reumatoloog werd pancytopenie vastgesteld: hemoglobine: 4,4 mmol/l; leukocyten: 1,6 x 10⁹/l; trombocyten: 137 x 10⁹/l. Hierop werd de methotrexaat gestaakt en de frequentie van de foliumzuurdoses opgehoogd van eenmaal per week naar dagelijks. Bepaling van de methotrexaatspiegel werd overwogen, maar vanwege de cognitieve status van patiënt en zijn verblijf in het verpleeghuis werd dit niet gedaan. Een week na het staken van de methotrexaat verslechterde het bloedbeeld en werd patiënt opgenomen.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een bleke man met een bloeddruk van 98/66 mmHg, polsfrequentie van 123 slagen/min, saturatie van 89% zonder extra zuurstoftoediening en een ademhalingsfrequentie van 14/min. Aan het hart, de longen en het abdomen vonden we geen afwijkingen.

Laboratoriumonderzoek liet de volgende uitslagen zien: hemoglobine: 3,9 mmol/l; leukocyten: 0,9 x 10⁹/l; trombocyten: 195 x 10⁹/l; creatinine: 249 µmol/l; eGFR: 23 ml/min per 1,73 m²; ureum: 10,3 mmol/l; albumine: 37 g/l; CRP: 123 mg/l; leukocytendifferentiatie: 5% blasten. Het urinesediment was positief voor nitriet en bevatte 15 leukocyten/µl. Een röntgenfoto van thorax toonde geen infiltraat.

We namen patiënt op met de werkdiagnose ‘pancytopenie bij methotrexaatgebruik en een urineweginfectie’. Hij kreeg 2 erytrocytenconcentraten en amoxicilline 1 g 4 dd i.v. De dag na opname daalde de saturatie naar 80% en had patiënt koorts en koude rillingen. Op de thoraxfoto was nu wel een infiltraat zichtbaar, waarna we de antibiotische behandeling omzetten naar piperacilline/tazobactam 4 g/500 mg 3 dd i.v. en zuurstof toedienden.

Vanwege de aanwezigheid van blasten in de leukocytendifferentiatie werd een beenmergpunctie verricht. De immunofenotypering en het pathologisch onderzoek toonden geen acute myeloïde leukemie, maar een beeld dat paste bij het begin van myeloïde uitrijping na toxisch-medicamenteuze beschadiging. De methotrexaatspiegel was 8 dagen na het staken van de methotrexaat < 0,05 µmol/l. 2 weken na opname was de pancytopenie verdwenen en was de leukocytendifferentiatie genormaliseerd.

Vanwege aanhoudende hypoxemie werd een CT-angiografie van de thorax verricht, waarmee een longembolie werd uitgesloten. Wel zagen we een interstitieel longbeeld dat radiologisch kon passen bij methotrexaatpneumonitis. Met serologisch en microbiologisch onderzoek sloten we een bacteriële pneumonie en verscheidene oorzaken van een interstitieel longbeeld uit, zoals infectie met een respiratoir virus, Aspergillus-infectie, boerenlong en duivenmelkerslong.

We schreven prednison 50 mg per os voor, waarna patiënt met zuurstoftoediening terugging naar het verpleeghuis. De methotrexaat werd definitief gestaakt. Na 1 maand had patiënt geen zuurstoftoediening overdag meer nodig en was het longbeeld op de CT-scan verbeterd.

Beschouwing

Wij bespraken 2 patiënten die ernstige complicaties kregen bij gebruik van methotrexaat in een lage dosering.

Werkingsmechanisme en dosering

Methotrexaat is het middel van eerste keus bij de behandeling van reumatoïde artritis.1 Het is een foliumzuurantagonist dat de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur vermindert door blokkade van dihydrofoliumzuurreductase. Deze stap is essentieel voor de synthese van nucleïnezuren en voor de celdeling. De werking bij reumatoïde artritis is niet exact bekend, maar berust op een anti-inflammatoir effect. 10% van de methotrexaatdosis wordt gemetaboliseerd via de lever en 80-90% wordt onveranderd renaal geklaard.2

De startdosering voor chronisch gebruik bij inflammatoire ziekten, zoals reumatoïde artritis en artritis psoriatica, is 15 mg/week; afhankelijk van het klinisch beeld en de bijwerkingen kan de dosering elke 2-4 weken worden opgehoogd naar 20-30 mg/week.3

Methotrexaat wordt ook voor andere indicaties gebruikt, zoals vasculitiden en systemische lupus erythematodes. Een hoge dosering methotrexaat i.v. wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een maligniteit en vergt intensievere monitoring. Deze hoge dosering laten we hier buiten beschouwing.

Bijwerkingen

Patiënten die langdurig een lage dosering methotrexaat gebruiken hebben frequent lichte bijwerkingen, die meestal reversibel zijn. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten als misselijkheid, stomatitis en diarree (52-65%), verhoging van leverenzymwaarden (69-88%), hoofdpijn en vermoeidheid (21-38%), en leukopenie (20-25%).4,5 Het gelijktijdig voorschrijven van foliumzuur vermindert de bijwerkingen, voornamelijk de gastro-intestinale klachten en hepatotoxiciteit.6

Ernstige bijwerkingen zijn pancytopenie (0,96-3%), ernstige mucositis en pneumonitis (0,43%).4 Foliumzuur is minder effectief in het voorkomen van deze bijwerkingen.6 Pneumonitis is een zeldzame bijwerking van methotrexaat en is moeilijk te onderscheiden van interstitiële longziekten door de reumatoïde artritis zelf. De landelijke richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie en de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie adviseren regelmatige controle van de nierfunctie, de leverenzymwaarden en het bloedbeeld om eventuele bijwerkingen van methotrexaatgebruik te monitoren.1,3

Oorzaken en behandeling van methotrexaatintoxicatie

In de literatuur worden verschillende oorzaken van een methotrexaatintoxicatie genoemd. Allereerst is het belangrijk overdosering door foutief voorschrijven of foutief gebruik uit te sluiten, zoals het dagelijks in plaats van wekelijks innemen van de medicatie of het verwisselen van de tabletten van 2,5 en 10 mg.

Ook zijn hypoalbuminemie, een al dan niet pre-existente nierfunctiestoornis en interactie met andere medicatie beschreven als oorzaken; bij de laatste kan men denken aan vertraagde eliminatie van methotrexaat door interactie met NSAID’s, of een vergrote vrije fractie in bloed door competitieve binding aan albumine door cotrimoxazol en trimethoprim.7-10 Daarnaast zijn foliumzuurdeficiëntie en oudere leeftijd (> 75 jaar) risicofactoren voor het ontstaan van pancytopenie.8

De methotrexaatspiegel is niet altijd gecorreleerd aan de ernst van de methotrexaatintoxicatie. Deze spiegel kan onder de detectiegrens blijven ondanks het klinisch beeld van een methotrexaatintoxicatie.7

Bij aanwijzingen voor een methotrexaatintoxicatie moet een hoge dosering folinezuur (tot 1200 mg/24 h) i.v. worden toegediend om de schade door de intoxicatie tegen te gaan. Folinezuur hoeft niet gereduceerd te worden door dihydrofoliumzuurreductase en omzeilt daarmee de werking van methotrexaat. De hoge dosering folinezuur moet herhaaldelijk gegeven worden tot de serummethotrexaatspiegel < 0,10 µmol/l is.9 Hoewel methotrexaat kan worden geëlimineerd met hemodialyse, is dit weinig effectief omdat na het staken hiervan een ‘rebound’-fenomeen optreedt: het methotrexaat dat in de weefsels is opgeslagen, komt weer in de bloedbaan.2

Epicrise

Bij patiënt A was sprake van een postrenale nierfunctiestoornis door een uretersteen en van een prerenale nierfunctiestoornis door urosepsis met acute tubulusnecrose als gevolg van dehydratie en gebruik van onder andere een ACE-remmer. Hierdoor werd methotrexaat minder goed geklaard, waardoor pancytopenie en stomatitis ontstonden. Patiënt kreeg een sepsis die mede door de pancytopenie irreversibel was.

Patiënt B ontwikkelde pancytopenie tijdens zijn verblijf in een verpleeghuis vanwege revalidatie na een heupoperatie. In het verpleeghuis kreeg hij zijn medicatie van de verpleging. Hoewel overplaatsing een risicofactor is voor een doseringsfout, werd hiervoor geen aanwijzing gevonden. Gezien de chronische nierfunctiestoornis kan de methotrexaatspiegel sneller buiten de therapeutische breedte vallen, met bijwerkingen als gevolg. Bepaling van de methotrexaatspiegel had van waarde kunnen zijn, maar na overweging werd hiervan afgezien. Omdat patiënt door dementie zijn klachten moeilijk kon aangeven, stelden we de diagnose ‘methotrexaatpneumonitis’ pas gedurende de klinische observatie. Het optreden van methotrexaatpneumonitis is niet gerelateerd aan de hoogte van de methotrexaatspiegel.

Beide casussen laten zien dat ondanks profylactisch gebruik van foliumzuur ernstige complicaties van methotrexaatgebruik niet altijd voorkomen kunnen worden.

Aanbevelingen

Wij ondersteunen het advies van de beroepsverenigingen om frequent de nierfunctie, de leverenzymwaarden en het bloedbeeld te controleren; dat betekent bij aanvang van de methotrexaatbehandeling elke 2 weken en bij langdurige therapie elke 3-4 maanden.

De casus van patiënt A laat zien dat een methotrexaatintoxicatie acuut kan ontstaan door onverwachte comorbiditeit. Ondanks dat we de intoxicatie vroegtijdig onderkenden en adequaat behandelden overleed deze patiënt toch. Om een methotrexaatintoxicatie te voorkomen kan het helpen patiënten te instrueren om zich tussentijds te laten controleren bij koorts, infectie of dehydratie.

Bij patiënt B werd de pancytopenie door methotrexaatgebruik ontdekt bij regulier laboratoriumonderzoek en werd de medicatie vervolgens adequaat gestopt. Daarnaast laat deze casus zien dat sommige bijwerkingen zoals pneumonitis juist niet gediagnosticeerd kunnen worden met laboratoriumonderzoek en dat de klachten van de patiënt of de beoordeling van het klinisch beeld ook van belang zijn.

Omdat cognitieve stoornissen eerder tot medicatiefouten leiden, is bij deze patiënten medicatie-inname onder toezicht of subcutane toediening door derden aan te bevelen.

Bij een eGFR van 20-50 ml/min per 1,73 m² moet worden overwogen de methotrexaatdosering aan te passen tot 50% van de gebruikelijke dosering.

Dames en Heren, lage doseringen methotrexaat worden veilig geacht, met relatief geringe bijwerkingen, maar ook in lage doseringen kan methotrexaat ernstige bijwerkingen geven. Wij beschreven 2 patiënten die ernstige complicaties ondervonden ten tijde van methotrexaatgebruik, bij een van hen met een fatale afloop. Artsen dienen alert te zijn op predisponerende factoren voor het optreden van een methotrexaatintoxicatie en patiënten te instrueren contact op te nemen met hun behandelend arts bij koorts, infectie of dehydratie.