Effecten van bisfosfonaten buiten het skelet

Bisfosfonaten werden ruim 150 jaar geleden voor het eerst gesynthetiseerd. In eerste instantie werden ze voornamelijk gebruikt als waterontharders in de textiel- en olie-industrie.1 In 1969 verscheen de eerste publicatie over de biologische effecten bij muizen en ratten, en sinds ruim 25 jaar worden bisfosfonaten gebruikt om botresorptie en skeletremodellering te verminderen. Bisfosfonaten zijn effectief als het gaat om de reductie van het fractuurrisico en het voorkómen van nieuwe fracturen bij patiënten met osteoporose en osteopenie. Ook verminderen deze middelen klachten van pijn bij botziekten als de ziekte van Paget en fibreuze dysplasie, en verminderen zij complicaties van botmetastasen.1

In Nederland hebben naar schatting 800.000 tot 1.000.000 mensen osteoporose, van wie ruim 80% vrouw is. Osteoporose is een aandoening met een verminderde botmassa en botsterkte, waardoor het fractuurrisico verhoogd is. Wanneer er een indicatie is om de patiënt te behandelen vanwege een verhoogd fractuurrisico, moet de winst van de medicamenteuze behandeling worden afgewogen tegen de nadelen. Bisfosfonaten zijn voor het merendeel van de patiënten met osteoporose een effectieve, relatief veilige en goedkope eerste keus, al zijn er de laatste decennia meerdere nieuwe middelen voor deze indicatie bij gekomen.2

Doordat bisfosfonaten zo frequent worden gebruikt, wordt er ook veel onderzoek gedaan naar de werking. De laatste jaren hebben met name extraskeletale effecten aandacht gekregen, vooral naar aanleiding van een onderzoek uit 2007 bij patiënten die een heup hadden gebroken.3 In de groep die na de heupfractuur met intraveneus zoledroninezuur werd behandeld, was de sterfte 28% lager dan in de groep die met placebo was behandeld. Dit effect bleek niet alleen toe te schrijven aan vermindering van het aantal fracturen. Er is sindsdien geclaimd dat het gebruik van bisfosfonaten het risico op hartinfarcten, kanker, verscheidene infectieziekten en overlijden zou verminderden.3-6 De vraag is dus of bisfosfonaten ook kunnen worden ingezet voor de preventie of behandeling van extraskeletale aandoeningen. In dit artikel gaan wij nader in op deze vraag.

Bisfosfonaten

Er zijn meer dan tien verschillende bisfosfonaten, waarvan pamidroninezuur, alendroninezuur, ibandroninezuur, risedroninezuur en zoledroninezuur de bekendste zijn. Ze zijn extreem selectief voor het doelorgaan, het bot, wat waarschijnlijk de effectiviteit en veiligheid van deze klasse medicijnen verklaart.1 Ondanks deze selectiviteit laat onderzoek zien dat bisfosfonaten mogelijk ook extraskeletale effecten hebben.1 Ze beïnvloeden bijvoorbeeld de afgifte van inflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosefactor (TNF) en interleukine(IL)-6, en remmen verschillende enzymen, met als belangrijk voorbeeld het farnesylpyrofosfaatsynthase (FPPS) in de zogenoemde mevalonaat-‘pathway’.7 Deze biosyntheseroute speelt een essentiële rol in de vorming van cholesterol en andere sterolen.1 Deze syntheseroute wordt overigens ook beïnvloed door statines, aangezien statines HMG-CoA-reductase remmen in een van de eerste stappen van deze route.

Extraskeletale effecten

Om te beoordelen of bisfosfonaten ter preventie dan wel behandeling van extraskeletale aandoeningen kunnen worden ingezet, is het van belang om de verschillende gezondheidsclaims nog eens de revue te laten passeren.

Overlijdensrisico

Als eerste bespreken we de claim dat bisfosfonaten het risico op overlijden verminderen. Er zijn geen specifieke gerandomiseerde onderzoeken waarin het effect van bisfosfonaten op overlijden is onderzocht, maar overlijden is over het algemeen wel een van de uitkomstmaten bij onderzoek naar de veiligheid van nieuwe medicijnen.

De resultaten van klinische studies met bisfosfonaten zijn wisselend op dit punt. Verscheidene observationele onderzoeken en twee post-hocanalyses van grote gerandomiseerde onderzoeken laten zien dat bisfosfonaten het overlijdensrisico significant verlagen.3,6-8 Volgens de twee post-hocanalyses waren de hazardratio’s (HR) voor overlijden in de bisfosfonaatgroep 0,72 (95%-BI: 0,56-0,93) en 0,51 (95%-BI: 0,30-0,87), vergeleken met placebo.3,8 Een recente grote meta-analyse liet echter geen voordeel zien van de behandeling met orale bisfosfonaten (relatief risico (RR): 0,98; 95%-BI: 0,91-1,05), noch van intraveneus zoledroninezuur (RR: 0,88; 95%-BI: 0,68-1,13).9

Verder toonde een observationeel onderzoek bij patiënten op de IC aan dat degenen die vóór opname bisfosfonaten gebruikten, een significant hogere kans hadden om de IC-opname te overleven (RR: 0,41; 95%-BI: 0,24-0,71).10 Uit de genoemde onderzoeken valt te concluderen dat er meerdere aanwijzingen zijn dat bisfosfonaten het overlijdensrisico daadwerkelijk verminderen, maar dat er geen sluitend bewijs is.

Cardiovasculaire ziekte en diabetes mellitus

Al 50 jaar geleden werd bij ratten ontdekt dat bisfosfonaten het ontstaan van arteriële calcificaties konden doen afnemen.1 Observationeel onderzoek bij mensen laat een verband zien tussen het gebruik van bisfosfonaten en een lager risico op cardiovasculaire voorvallen.6 Ook in de post-hocanalyse van een gerandomiseerde studie werd zo’n verband gezien (RR: 0,72; 95%-BI: 0,53-0,98).8 Deze resultaten konden echter niet gevalideerd worden in een meta-analyse van cardiovasculaire voorvallen (RR: 1,03; 95%-BI: 0,91-1,17) en overlijden (RR: 0,81; 95%-BI: 0,64-1,02).11 Wel bleken bisfosfonaten een statistisch significant positief effect te hebben op het verminderen van arteriële calcificaties (-11,52%; 95%-BI: -16,51- -6,52).11 Van belang hierbij is dat de follow-upduur in de meeste onderzoeken maar twee tot drie jaar bedroeg, wat natuurlijk relatief kort is.

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar mogelijke beïnvloeding van de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 door bisfosfonaten. De resultaten variëren van een verlaagd risico bij bisfosfonaatgebruikers (oddsratio (OR): 0,64; 95%-BI: 0,62-0,66),12 tot geen verschil tussen gebruikers en niet-gebruikers (RR: 0,90; 95%-BI: 0,74-1,10).13 De conclusie is ook hier dat er meerdere aanwijzingen zijn is dat bisfosfonaten het risico op cardiovasculaire ziekte of diabetes mellitus type 2 verminderen, maar dat daar geen sluitend bewijs voor is.

Botmetastasen en kanker

Bisfosfonaten worden voorgeschreven ter vermindering van complicaties bij botmetastasen. Daarnaast is ook onderzoek gedaan naar de vraag of ze het risico op het ontstaan van kanker verminderen, en of ze het beloop van niet-gemetastaseerde kanker beïnvloeden. Het grootste deel van de observationele onderzoeken naar de invloed op de incidentie, die met name verricht zijn met orale bisfosfonaten, suggereert dat deze middelen de kankerincidentie verlagen.6

Een systematische Cochrane-review van onderzoek bij vrouwen met borstkanker (stadium I-III) toonde aan dat bisfosfonaten het risico op botmetastasen verminderde (HR: 0,86; 95%-BI: 0,75-0,99), ongeacht de toedieningsroute, oraal of intraveneus.14 Ook gaven bisfosfonaten een vermindering van borstkanker-geassocieerd overlijden (HR: 0,91; 95%-BI: 0,83-0,99), maar dit laatste effect trad alleen op bij postmenopauzale vrouwen (HR: 0,77; 95%-BI: 0,66-0,90), niet bij premenopauzale vrouwen (HR: 1,03; 95%-BI: 0,86-1,22).14

Voor andere kankersoorten liet een meta-analyse zien dat bisfosfonaatgebruik gepaard ging met een lager risico op overlijden van patiënten met solide tumoren (HR: 0,84; 95%-BI: 0,76-0,93).4

Artrose en overige aandoeningen

Ook is het effect van bisfosfonaten op artrose is onderzocht, aangezien bij deze multifactoriële ziekte naast het kraakbeen ook afwijkingen in het synovium en subchondraal bot een rol spelen.15 Tot op heden is er echter geen overtuigend bewijs dat behandeling met bisfosfonaten zinvol is bij artrose.16 Het is denkbaar dat bisfosfonaten in de verschillende stadia van de ziekte ook een verschillend effect hebben, en dat de onderzoeken tot nu toe niet in het juiste stadium of niet bij de geschikte subgroepen zijn verricht.16

In een observationeel onderzoek werd gevonden dat het gebruik van bisfosfonaten – oraal of intraveneus toegediend – het risico op een pneumonie verminderde (HR: 0,76; 95%-BI: 0,70-0,83).5 Een daaropvolgende post-hocanalyse van een gerandomiseerd onderzoek liet echter geen statistisch significant verschil zien voor intraveneus zoledroninezuur (HR: 0,73; 95%-BI: 0,46-1,16).17

Mogelijk hebben bisfosfonaten ook effect op longfibrose en neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.18,19 Die suggesties zijn echter met name uit preklinische studies afkomstig; verder onderzoek bij mensen is noodzakelijk.

Conclusie

Bisfosfonaten zijn effectieve, relatief veilige en goedkope medicijnen voor patiënten met een verlaagde botdichtheid en een verhoogd fractuurrisico,2 en ook voor patiënten met andere botziekten, inclusief botmetastasen.

Gunstige extraskeletale effecten, zoals verlaging van het mortaliteitsrisico, zijn met name beschreven in preklinische onderzoeken en in observationele onderzoeken, inclusief verscheidene post-hocanalyses van gerandomiseerde onderzoeken naar bisfosfonaten. Het werkingsmechanisme van de extraskeletale effecten is onbekend, maar beïnvloeding van de mevalonaat-‘pathway’ wordt als mogelijkheid genoemd.6 Daarnaast hebben bisfosfonaten mogelijk een remmend effect op celveroudering, inflammatie en apoptose.6 Het bewijs hiervoor is echter niet sterk en niet consistent voor wat betreft cardiovasculaire uitkomstmaten, overlijdensrisico, kankerincidentie en infecties bij specifieke patiëntgroepen of de algemene populatie.

Een beperking van de verrichte onderzoeken is de relatief korte follow-upduur. Bovendien lijkt er sprake te zijn van verschillende soorten bias in de observationele onderzoeken, zoals ‘immortal time’-bias’ (waardoor patiënten in de interventiegroep door de opzet van de studie al een lagere kans op bijvoorbeeld sterfte hebben), selectiebias en ‘gezonde gebruiker’-bias.7 Daarnaast is er een gebrek aan gerandomiseerde klinische studies naar de eerder genoemde uitkomstmaten, waardoor mogelijke gunstige extraskeletale effecten van het gebruik van bisfosfonaten niet onomstotelijk zijn aangetoond.

Het voorschrijven van bisfosfonaten buiten de huidige indicaties is dus niet gerechtvaardigd, gezien het gebrek aan bewijs voor een positief effect bij specifieke ziekten en patiëntgroepen of bij de algemene bevolking. Deze bevindingen benadrukken de behoefte aan meer prospectieve gerandomiseerde studies naar mogelijke gunstige extraskeletale effecten van bisfosfonaten.