Een tiener met een niet-infectieuze osteomyelitis

Inleiding

Meestal is een infectie de oorzaak van osteomyelitis. Soms kan er echter een niet-infectieuze oorzaak aan deze aandoening ten grondslag liggen. Tijdige detectie van dit zeldzame beeld kan langdurig zinloos antibioticagebruik voorkomen. Dit laten wij zien aan de hand van de ziektegeschiedenis van een jonge actieve volleybalster met recidiverende koorts en pijn in haar benen.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, een 14-jarig meisje, werd door de huisarts naar de polikliniek Kindergeneeskunde verwezen omdat zij sinds een week pijn had in haar rechter knie en onderbeen. De pijn was ontstaan tijdens een vakantie in Italië na een periode van koorts en keelpijn. Ze had geen trauma of tekenbeet gehad. Ze volleybalde op hoog niveau. De familieanamnese vermeldde psoriasis, inflammatoire darmziekte en reumatoïde artritis.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet ziek, slank meisje. Ze had geen huidafwijkingen, geen lymfadenopathie en ook het overige algemeen lichamelijk onderzoek was niet-afwijkend. Haar rechter tuberositas tibiae was licht gezwollen en drukpijnlijk, maar niet rood of warm. Patiënte kon lopen.

Het laboratoriumonderzoek toonde licht verhoogde ontstekingsparameters (CRP: 12 mg/l; BSE: 22 mm/h; leukocyten: 9,3x10⁹/l met niet-afwijkende differentiatie). De antistreptolysinetiter was 445 U/ml, het anti-DNase 551 U/ml (referentiewaarden van beiden: < 400 U/ml); bloedkweken waren negatief. De concentratie calcium, fosfaat en 25-hydroxyvitamine D waren niet-afwijkend.

Gezien de voorafgaande periode van koorts en keelpijn dachten wij aan een post-streptokokken-reactieve artritis (PSRA), waarvoor wij een NSAID voorschreven. De koorts recidiveerde een week later echter en de pijn hield aan. De ontstekingsparameter s vertoonden een beperkte stijging. Een MRI-scan van beide benen, verricht omdat wij osteomyelitis vermoedden, toonde een afwijkende signaalintensiteit in de rechter tibia (figuur 1).

Om eventuele multifocaliteit op te sporen, werd een skeletscintigrafie verricht (figuur 2). Deze toonde een fors verhoogde opname van het radiofarmacon in de rechter tibia proximaal met licht verhoogde opname in de gehele rechter tibiaschacht. Er waren geen andere afwijkingen. Wij dachten nu aan een laaggradige bacteriële osteomyelitis waarop patiënte intraveneus flucloxacilline (6g 4 dd) kreeg toegediend, wat later omgezet werd naar clindamycine oraal (600 mg 3 dd).

Binnen een week na deze wijziging naar orale toediening kreeg patiënte opnieuw koortspieken en stegen haar ontstekingsparameters. Omdat we resistentie vermoedden, werd zij hierop langdurig intraveneus behandeld met flucloxacilline, ditmaal met goed effect. Nadat deze behandeling gestopt was kreeg patiënte echter pijn in het proximale gedeelte van het linker onderbeen. Een nieuwe MRI-scan van de onderbenen, gemaakt 2 maanden na de eerste MRI, liet zien dat de eerdere afwijkingen rechts waren afgenomen, maar dat er nieuwe signaalafwijkingen zaten in de epifyse en metafyse van de linker tibia (figuur 3). Nu verschoof onze diagnose naar een atypische infectie, chronische multifocale osteomyelitis al dan niet steriel, of eventueel een maligniteit. Een CT-geleide biopsie van de linker tibia toonde aspecifieke inflammatie. Microbiologisch onderzoek van deze biopsie was negatief voor aerobe en anaerobe micro-organismen, gisten, schimmels en typische en atypische mycobacteriën.

Op grond van het klinisch beeld, minimaal verhoogde ontstekingsparameters, negatieve kweken, verspringende multifocale MR-afwijkingen, aspecifieke inflammatie en een initieel goede reactie op een NSAID, werd de diagnose ‘chronisch recidiverende multifocale osteomyelitis (CRMO)’ gesteld. Achteraf bleek dat de klachten aanvankelijk recidiveerden omdat patiënte de NSAID niet altijd innam.

Na langdurige behandeling met een NSAID en 3 maal 3 dagen pamidronaat 1mg/kg (max. 90 mg in 3 dagen) namen de klachten af.

Beschouwing

Als antibiotica onvoldoende effect sorteren bij een patiënt met osteomyelitis, moet er niet alleen gedacht worden aan een atypische verwekker, maar ook aan niet-infectieuze oorzaken. Tabel 1 geeft een overzicht van de differentiaaldiagnose van osteomyelitis.1

Chronisch recidiverende multifocale osteomyelitis (CRMO) is een niet-infectieuze osteomyelitis waarbij er sprake is van recidiverende episodes van steriele osteomyelitis, die terugkeren op dezelfde of op andere locaties. De episodes gaan gepaard met al dan niet nachtelijke botpijn en soms met systemische symptomen, zoals lichte koorts, malaise en gewichtsverlies. Er kunnen één of meerdere gebieden zijn aangedaan; vaak zijn dit de meta- en epifyse van lange pijpbeenderen. Kenmerkend is een osteïtis van de clavicula, hoewel dit slechts bij 1 op de 3 patiënten de reden is voor het bezoek aan de arts.2

Het zeldzame ziektebeeld kent een sluipend begin, de mediane leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt is ongeveer 10 jaar. Ook bij jongvolwassenen komt het voor. Meisjes zijn vaker aangedaan dan jongens. Ongeveer 1 op de 3 patiënten heeft een inflammatoire ziekte of een familielid met een inflammatoire ziekte; vaak pustulosis palmoplantaris.3,4

Om de diagnose te stellen, zijn verschillende criteria bruikbaar, die weergegeven zijn in tabel 2 en 3. Meestal is het echter een diagnose per exclusionum van de afwijkingen in tabel 1.5 Het diagnosticum van eerste keus is tegenwoordig een ‘whole body’-MRI-scan hoewel een skeletscintigrafie of ¹⁸F-FGD PET-scan ook verricht kan worden.6,7 Bij een whole-body-MRI-scan hoeft geen gebruik gemaakt te worden van radioactieve stoffen en straling, wat een voordeel is omdat er vaak meerdere scans worden verricht om het beloop te beoordelen. Zowel de klinische, biochemische als histopathologische afwijkingen zijn niet specifiek. Dit geldt eveneens voor het radiologisch beeld tenzij er een osteïtis is van de clavicula.

Aangezien onze patiënte initieel goed reageerde op antibiotica, leek een infectieuze osteomyelitis de diagnose. Eerder de diagnose ‘CRMO’ stellen, had een langdurige antibiotische behandeling kunnen voorkomen.

Pathogenese

De auto-inflammatoire kenmerken van een niet-bacteriële osteomyelitis zijn waarschijnlijk het gevolg van een mogelijk genetische disbalans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen.8,9 CRMO is als onderdeel van een aantal syndromen beschreven. Bij mutaties in het LPIN2-gen ontstaat het Majeedsyndroom wat gekenmerkt wordt door CRMO en congenitale dyserytropoëtische anemie op jonge leeftijd. Mutaties in het IL1RN-gen leiden tot een deficiëntie van de IL-1-receptorantagonist (DIRA). DIRA uit zich op jonge leeftijd met ernstige systemische inflammatie, destructieve steriele osteïtis en periostitis en steriele pustulose van de huid. Homozygote Pstpip2-mutaties leidden bij muizen ook tot CRMO, waarbij een teveel aan cytokine IL-1β wordt gezien als oorzaak voor inflammatie in het botweefsel.9

Behandeling

De behandeling van CRMO is er op gericht de klachten te verlichten, het botweefsel te herstellen en ossale deformaties en nieuwe inflammatoire episodes te voorkomen. NSAID’s geven effectieve symptoomverlichting bij 80% van de patiënten.2

Bij ernstigere en recidiverende osteomyelitis, aanhoudende nachtelijke pijn en als de wervels zijn aangedaan, kan een bisfosfonaatkuur zoals pamidronaat gedurende 3 dagen uitkomst bieden. Deze kan afhankelijk van de klinische en biochemische respons herhaald worden. Prospectieve studies over deze behandeling ontbreken echter. Wel zijn er in de literatuur 50 patiënten beschreven die behandeld werden met pamidronaat. Als NSAID’s en bisfosfonaten geen uitkomst bieden, is behandeling met TNF-α-blokkade een mogelijkheid. Hierover zijn momenteel meer dan 20 casussen gepubliceerd.3,9

De prognose is goed, in veel gevallen is het beloop uiteindelijk zelflimiterend. Wel blijkt uit follow-upstudies dat de ziekteactiviteit nog jaren kan aanhouden.9 Op de lange termijn worden zowel lichamelijke klachten (scoliose, aanhoudende pijn, botdeformiteiten) als psychosociaal verminderd functioneren omschreven.3,10

Conclusie

Chronisch recidiverende multifocale osteomyelitis (CRMO) is een belangrijke differentiaaldiagnostische overweging bij kinderen en jongvolwassenen met onvoldoende effect van antibiotische behandeling van een osteomyelitis, al dan niet met een multifocaal of recidiverend aspect. Het ziektebeeld wordt veelal niet direct herkend, wat leidt tot een vertraagde diagnose en wat mogelijk resulteert in niet-gerichte overbehandeling. De aandoening is echter goed te behandelen met NSAID’s en, zo nodig, aanvullende therapie in de vorm van bisfosfonaten of TNF-α-blokkers. Uiteindelijk heeft CRMO meestal een uitdovend karakter zonder blijvende schade.