Een patiënt met een levensbedreigende disulfiram-ethanolreactie

Inleiding

Bij de behandeling van patiënten met een alcoholafhankelijkheid kan gebruik gemaakt worden van het ontwenningsmiddel disulfiram.1 De effectiviteit hiervan is echter controversieel. Meerdere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies toonden geen effect van behandeling met disulfiram.2-4 Toch wordt het middel gebruikt als ondersteunende therapie bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid, in combinatie met intensief patiëntencontact en met supervisie van inname van het middel.5

Het metabolisme van ethanol start met de omzetting naar aceetaldehyde (ethanal) door het enzym alcoholdehydrogenase. Vervolgens wordt aceetaldehyde door aldehydedehydrogenase omgezet in acetaat (figuur 1). Bij ethanolconsumptie veroorzaakt disulfiram een opeenhoping van aceetaldehyde, wat leidt tot onaangename gevoelens, zoals warmte, misselijkheid, braken, hoofdpijn en lichte tachycardie en hypotensie; dit fenomeen noemt men een disulfiram-ethanolreactie. Ondanks deze reactie blijkt 15% van de patiënten het alcoholgebruik te continueren.1 In zeldzame gevallen leidt een disulfiram-ethanolreactie tot levensbedreigende situaties, zoals cardiovasculaire collaps, respiratoire insufficiëntie of plotselinge dood.1,6,7

Volgens de databank van het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP) gebruikten 11.327 Nederlanders disulfiram in 2010 (bron: GIP, www.gipdatabank.nl).

Hieronder beschrijven wij de casus van een patiënte met een dergelijke reactie van wie in het behandeltraject lange tijd onbekend was dat zij disulfiram gebruikte.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 67-jarige vrouw, werd vanuit een psychiatrische instelling ingestuurd naar de Spoedeisende Hulp (SEH) met de werkdiagnose ‘collaps’. Haar voorgeschiedenis bestond uit een borderline persoonlijkheidsstoornis, alcoholabusus, auto-intoxicatie, paroxysmaal atriumfibrilleren, hypertensie en een cholecystectomie. De begeleidende brief vermeldde dat zij amlodipine en metoprololsuccinaat gebruikte, en daarnaast een vitamine B₁₂-preparaat en een preparaat met vitamine B-complexen innam. Patiënte volgde een programma voor mensen met alcoholafhankelijkheid, maar werd die ochtend aangetroffen met een lege fles wijn. Er werd een spoedopname in een psychiatrische instelling geregeld. Daar collabeerde zij en was verminderd aanspreekbaar, waarop zij werd ingestuurd naar de SEH.

Bij aankomst op de SEH was de ademweg vrij, had zij een saturatie van 70% bij kamerlucht en was de ademhalingsfrequentie 40/min. Door zuurstoftoediening (‘non-rebreathing’-masker) steeg de saturatie naar 99% en daalde de ademhalingsfrequentie naar 30/min. Er waren geen tekenen van bronchospasme, pneumothorax of longoedeem. De bloeddruk was 50/20 mmHg, zowel links als rechts, met een niet-afwijkende centraal veneuze druk, maar met een vertraagde capillaire ‘refill’. De circulatie van patiënte werd met behulp van drukzakken gevuld met NaCl 0,9%. Het ecg toonde uitgebreide afwijkingen, maar bij echografie van het hart werden geen aanwijzingen gevonden voor myocardischemie (figuur 2). De glucosespiegel was 16 mmol/l, de pupillen waren isocoor en lichtreactief. De EMV-score op de Glasgow-comaschaal was 1-5-1. De lichaamstemperatuur was 32^oC. Er werden verwarmde infusen gegeven en patiënte kreeg thiamine toegediend.

Concluderend was er op dat moment sprake van respiratoire en hemodynamische instabiliteit en hypothermie. Gezien de voorgeschiedenis en het medicatiegebruik werd differentiaaldiagnostisch gedacht aan een intoxicatie met antihypertensiva, aan sepsis en aan een aortadissectie. Patiënte werd opgenomen op de afdeling Intensive Care (IC), waar zij norepinefrine toegediend kreeg in een dosering tot 0,3 μg/kg/min. Tevens werd begonnen met behandeling met breedspectrumantibiotica (amoxicilline/clavulaanzuur 1200 mg i.v. en gentamicine 5 mg/kg i.v.) en hydrocortison 100 mg i.v.

Analyse van het arteriële bloedgas onder zuurstoftoediening toonde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): pH: 7,37 (7,35-7,45); P CO ₂: 5,0 kPa (4,5-5,9); P O ₂: 8,5 kPa (8,7-13,1); bicarbonaat: 20,9 mmol/l (22-28); base-excess: -3,9 mmol/l (-2,5-2,5) en lactaat: 5,9 mmol/l (0,4-2,0). De patiënte had een acute nierinsufficiëntie (creatinine: 131 μmol/l (50-100)) en een hypokaliëmie (kalium: 3,11 mmol/l (3,6-5,0)). CT-onderzoek toonde geen aanwijzingen voor acute thoracale of abdominale afwijkingen. De bloedspiegels van amlodipine, metoprololsuccinaat, digoxine, tricyclische antidepressiva, benzodiazepine-agonisten en paracetamol waren niet verhoogd. Patiënte had een niet-toxische spiegel van nordazepam (metaboliet van clorazepinezuur) en een ethanolspiegel van 1,2 promille.

De huisarts was niet geïnformeerd over het gebruik van andere medicatie dan die reeds vermeld. Uit telefonisch contact met de psychiatrische instelling bleek echter dat patiënte ook clorazepinezuur 10 mg 1 dd a.n. en disulfiram 250 mg 1 dd 1 voorgeschreven had gekregen. Daarnaast vroeg de dienstdoende ziekenhuisapotheker via het Openzorg-informatiesysteem (OZIS) de afleverhistorie op bij de thuisapotheek. Deze bevestigde het gebruik van disulfiram. Het klinisch beeld van patiënte paste goed bij een disulfiram-ethanolreactie.

Het alcoholpromillage was 8 h na opname gedaald tot 0,2. Op het tijdstip dat het disulfiramgebruik bekend werd, was de ethanolconcentratie al bijna geheel omgezet in aceetaldehyde. Er kon derhalve geen gebruikgemaakt worden van fomepizol, dat de omzetting van ethanol naar het toxische aceetaldehyde remt. De aceetaldehydespiegels werden nabepaald en deze waren 2,3 mg/l bij opname en 3,0 mg/l 8 h na opname bij alcoholpromillages van respectievelijk 1,2 en 0,2.

Patiënte herstelde binnen enkele uren. Het ecg normaliseerde, evenals de nierfunctie (figuur 3). Patiënte kon na 1 dag opname op de IC ontslagen worden naar de afdeling Psychiatrie. Na 4 dagen opname in het ziekenhuis werd zij zonder restverschijnselen overgeplaatst naar een psychiatrische instelling.

Beschouwing

Patiënte werd op SEH gebracht met respiratoire en hemodynamische instabiliteit en hypothermie veroorzaakt door een disulfiram-ethanolreactie. Andere mogelijke oorzaken voor dit klinisch beeld werden door middel van laboratoriumonderzoek, farmacotoxicologisch en beeldvormend onderzoek uitgesloten. In de literatuur wordt de toxische spiegel van aceetaldehyde geschat op 5 mg/l.6 Onze patiënte had een aceetaldehydespiegel van respectievelijk 2,3 en 3,0 mg/l. De spiegel van aceetaldehyde is echter lastig te kwantificeren, vanwege het lage kookpunt (20^oC). Het is daarom waarschijnlijk dat de door ons naderhand bepaalde concentraties lager liggen dan ze werkelijk waren.

De medicatieoverdracht bij opname van patiënte liet ruimte voor verbetering. Bij de acute opvang was niet duidelijk dat zij disulfiram gebruikte. Een landelijk schakelpunt, waarbij elke zorgverlener op elk moment vanaf iedere plek het actuele medicatieoverzicht van een patiënt kan raadplegen, zou dit probleem kunnen oplossen. Het zou een duidelijk overzicht kunnen geven van alle gebruikte medicatie, inclusief de vaak minder zichtbare parenterale medicatie. Dit landelijk schakelpunt is er helaas nog niet. Het is aan te bevelen om in het geval van een geneesmiddelenintoxicatie de actuele medicatie en de medicatiehistorie van de patiënt te achterhalen via meerdere bronnen. De thuisapotheek heeft hierbij waarschijnlijk het meest complete overzicht.

Disulfiram bindt irreversibel aan aldehydedehydrogenase en heeft een permanent remmend effect op dit enzym. De metabolisatie naar acetaat kan pas plaatsvinden als nieuw enzym is aangemaakt. Fomepizol remt de omzetting van ethanol naar aceetaldehyde en kan daarmee verdere accumulatie van aceetaldehyde voorkómen.7 Dit middel werd door ons niet toegediend, omdat bij het bekend worden van het disulfiramgebruik de ethanolspiegel 0,2 promille was en de ethanol dus al bijna volledig was omgezet in aceetaldehyde. Dit paste ook bij het zich snel herstellende klinisch beeld van patiënte.

Conclusie

Wij beschrijven een patiënte met een ernstige disulfiram-ethanolreactie, bij aceetaldehydespiegels van 2,3-3,0 mg/l. Deze spiegels zijn lager dan de toxische spiegel die in de literatuur wordt beschreven.

Dat patiënte disulfiram gebruikte werd pas laat bekend bij de behandelaren als gevolg van een gebrekkige medicatieoverdracht. Disulfiram is een potentieel zeer levensbedreigend geneesmiddel dat aan een populatie wordt verstrekt die extra risico heeft alcohol te nuttigen tijdens de behandeling. Het voorschrijven van dit geneesmiddel moet altijd duidelijk vermeld worden. Deze casus laat zien dat goede medicatieoverdacht en goede communicatie bij intoxicaties zeker zo belangrijk zijn als toxicologische screening in het laboratorium.

Leerpunten

• Disulfiram is een veelgebruikt geneesmiddel in de behandeling van patiënten met alcoholafhankelijkheid.

• Een disulfiram-ethanolreactie berust op de accumulatie van aceetaldehyde door het nuttigen van alcohol; dit leidt tot onaangename sensaties.

• Onze patiënte had een levensbedreigende disulfiram-ethanolreactie, bestaande uit cardiovasculaire collaps met uitgebreide ecg-afwijkingen, respiratoire insufficiëntie en hypothermie.

• Levensbedreigende reacties kunnen al optreden bij aceetaldehydespiegels van 2,3-3,0 mg/l; dit is een lagere concentratie dan de huidige, geschatte toxische spiegel die in de literatuur worden beschreven.

• Disulfiram is een potentieel zeer levensbedreigend geneesmiddel dat aan een populatie wordt verstrekt die extra risico heeft alcohol te nuttigen tijdens de behandeling; het voorschrijven van dit geneesmiddel moet altijd duidelijk vermeld worden.