Een nomogram voor dosisbepaling van digoxine voor bejaarde patiënten met boezemfibrilleren

Rotterdam, december 1986,

De onlangs verschenen artikelen van Jansen et al. (1986;2219-24) en Derkx (1986;2203-4) vormen een welkome bijdrage aan het gemeenschappelijke streven het zo moeizaam te hanteren digoxine in het gareel te brengen. Het zou mij waarschijnlijk worden aangerekend, wanneer ik niet zou reageren op het daarin voorgestelde ‘flankerende beleid’ ten aanzien van de door mij geformuleerde vuistregel. 1 Ik wil dan ook met genoegen een stap zetten in de richting van een toekomstige consensus.

Mijn advies was destijds een rechtstreeks gevolg van de waarneming, dat ook patiënten met een ogenschijnlijk onschadelijke dosis van 0,125 mg digoxine daags ernstig geïntoxiceerd kunnen raken. Dit was reden genoeg om naar ankerpunten te zoeken. De vuistregel was hier slechts een onderdeel van, maar is sindsdien kennelijk een eigen leven gaan leiden. Terwille van de duidelijkheid in de discussie heb ik de oorspronkelijke tekst nog eens opgezocht.1 Het stuk bevatte drie overwegingen, die nu tevens houvast kunnen bieden voor een discussie: een pre-advies, de vuistregel en een post hoc aanbeveling.

1. Het pre-advies was, uiterst terughoudend te zijn met de indicatiestelling tot het voorschrijven van digoxine en deze in feite te beperken tot boezemfibrilleren met een snel kamerritme (‘De hartactie zelf is hier al een uitstekende leidraad om binnen de therapeutisch-toxische marge te blijven, al zal het middel soms onvoldoende effectief blijken te zijn.’). Wanneer men dit criterium toepast op de 25 patiënten van Jansen et al. dan komt het volgende naar voren. Van de 4 patiënten wier digoxinespiegel in het gewraakte gebied tussen 0,2 en 0,8 ng/ml viel, hadden er 2 een hartfrequentie van meer dan 80 slagen per minuut. In het ‘optimale’ gebied tussen 0,8 en 2,0 ng/ml was dit bij 8 van de 21 patiënten het geval. De winst van een acceptabele hartfrequentie heeft zich verhoudingsgewijze dus bij drie patiënten voorgedaan. Dit ging dan echter wel ten koste van één patiënt, bij wie zich een digitalisintoxicatie ontwikkelde. Het besef, dat men op deze wijze waarschijnlijk niet met getallen mag omgaan, is bij mij ten volle aanwezig, maar kon mij er toch niet van weerhouden het resultaat van de toepassing van het nomogram enigszins te relativeren.

2. Het advies was o.a. afgestemd op de nierfunctie, waarbij terwille van het ‘praktijk-geheugen’ (evenals voor leeftijd en gewicht) het getal 70 figureerde als ‘kritische’ grens voor de creatinineklaring. Dit kwam overeen met een creatininegehalte in het plasma rond 100 µmol/l. Deze koppeling was gebaseerd op een raming bij patiënten van middelbare leeftijd. Het heeft nimmer in de bedoeling gelegen deze vergelijkbaarheid door te trekken naar hoogbejaarden, zoals vrouwen van 87 en mannen van 90 jaar. Het is immers genoegzaam bekend, dat de glomerulusfiltratie zich in de loop van een lang leven halveert, zo niet meer. De constatering dan 70 ml/min ~ 100 µmol per ml dan niet meer geldt, behoeft mij dan ook niet in het verderf te storten.

De weegfactoren zijn inderdaad nogal zwaar getaxeerd, zoals mijn assistent-geneeskundigen mij naderhand verschillende malen en somtijds likkebaardend hebben doen weten. Dit odium heb ik echter gaarne op mij geladen, omdat het intuïtieve doseren immers gevaren bleek op te leveren. Bovendien had ik mij tegen aperte onderdosering reeds ingedekt:

3. Het sluitstuk van de toenmalige aanbeveling luidde namelijk: ‘Uiteraard bestaat er de nodige armslag om deze dosering gradueel te verhogen, waarbij een bepaling van de digoxinespiegel (in een plasmamonster, 6 à 10 uur na de laatste dosis verkregen) de oriëntatie kan vergemakkelijken.’ Collega Derkx geeft een soortgelijk advies over de eventuele praktische toetsing van het Nijmeegse (13e!) nomogram. Overigens aarzel ik nog steeds de serumdigoxinespiegel zonder meer als gouden standaard voor het doseren te aanvaarden. De validiteit hiervan staat of valt immers met de correlatie ten opzichte van het biologische gebeuren aan de celmembraan. Over de mate van afspiegeling is naar ik meen het laatste woord nog niet gezegd.

Dit weerwoord, hoezeer het ook mild-offensief in plaats van defensief moge klinken, weerspreekt allerminst mijn respect voor de degelijkheid van het Nijmeegse onderzoek. Ik wilde slechts vooropstellen dat, zoals de voorvaderen in hun gemakzucht reeds zeiden, het betere de vijand kan zijn van het goede.

Amsterdam, december 1986,

Met belangstelling hebben wij het artikel van Jansen et al. gelezen. Naar onze mening dekt de titel van het artikel echter niet de inhoud. Zowel het feit dat 19 van de 25 beschreven patiënten diuretica gebruiken zonder andere antihypertensiva als de leeftijd van de patiënten, doet vermoeden dat het grootste deel van hen leed aan chronische decompensatio cordis in plaats van alleen aan boezemfibrilleren. Uit eigen onderzoek is ons gebleken dat bij een zelfde onderhoudsdosering van digoxine en een zelfde creatinineklaring bij patiënten met chronische decompensatio cordis aanzienlijk hogere digoxinespiegels gevonden worden (gemiddeld 50% hoger) dan bij patiënten met atriumfibrilleren zonder aanwijzingen voor decompensatio cordis.1 Naar onze mening wordt dit veroorzaakt door de toegenomen reabsorptie van natrium in de proximale tubulus bij patiënten met chronische decompensatio cordis die leidt tot een verlaagde digoxineklaring.12

Wij vragen ons dan ook af of de subtherapeutische digoxinespiegels in het artikel van Jansen et al. gemeten werden bij patiënten die geen diuretica gebruikten. Onzes inziens vormt chronische decompensatio cordis in tegenstelling tot atriumfibrilleren een ernstig risico voor het zich ontwikkelen van een digitalis-intoxicatie. Wij zouden dan ook gaarne meer informatie hebben omtrent de cardiovasculaire toestand van de door Jansen et al. beschreven patiënten.

Het advies van collega Derkx aan iedere arts die regelmatig digoxine voorschrijft om ervaring met dit nomogram op te doen, vinden wij door het ontbreken van bovengevraagde gegevens en het geringe aantal door Jansen et al. bestudeerde patiënten, prematuur.

Nijmegen, december 1986,

Wij danken collega Birkenhäger voor zijn reactie. Wij zijn het met hem eens dat de aan het hart getelde ventrikelfrequentie een goede leidraad is om binnen de therapeutische, toxische marge te blijven. Bij navraag aan collega Birkenhager hoe hij de winst van het nomogram berekend had, bleek hij bij intuïtief doseren een onvoldoende digitalisatie, d.w.z. een hartfrequentie van meer dan 80 slagen per minuut, te stellen op 50%. Dit betekent dat bij 10 of 11 patiënten (de helft van 21) een te hoge hartfrequentie bij optimaal doseren gevonden zou worden. Hij stelde de winst van het nomogram daarom op 3 patiënten. Wij hebben met het nomogram beoogd om op eenvoudige wijze een onderhoudsdosis te kunnen kiezen, waarbij de kans op intoxicatie aanvaardbaar klein zou zijn.

Wij menen dat met het gebruik van het nomogram in 60 tot 70% van de gevallen direct een juiste dosis gekozen kan worden. Wanneer geen bevredigende daling van de hartfrequentie bereikt wordt, kan de dosis worden aangepast, waarbij de digoxinespiegel eventueel als hulpmiddel gebruikt kan worden. Omdat de patiënten niet gedoseerd zijn geweest volgens de vuistregel, is de winst van het nomogram ten opzichte van de vuistregel niet aan te geven. Doordat 70 ml/min ~ 100 µmol/ml niet geldt bij de hoogbejaarde patiënt, vinden wij de weegfactoren erg zwaar bij de oudere patiënt en blijven wij bij onze mening dat bij gebruik van de vuistregel bij de hoogbejaarde patiënt met boezemfibrilleren dosisaanpassing op geleide van hartfrequentie en digoxinespiegel conform het ‘sluitstuk’ (te) vaak nodig zal blijken.

Collegae Naafs en Silberbusch wijzen er terecht op dat door ons misschien onvoldoende onderscheid is gemaakt tussen de patiënten die wel en de patiënten die geen diuretica gebruikten. Het is inderdaad zo dat de meerderheid van de patiënten diuretica gebruikten wegens decompensatio cordis. Zij allen waren adequaat behandeld. Volgens de theorie van Naafs et al.12 zou het te verwachten zijn, dat de 6 patiënten die geen diuretica gebruikten subtherapeutische digoxinespiegels zouden hebben. Dit was echter niet het geval. De spiegels lagen alle in het therapeutische gebied (0,85-0,95-1,25-1,40-1,80-2,0 ng/ ml resp.). Hoewel de patiëntengroep klein is, vonden wij met gebruikmaking van het door ons beschreven nomogram geen subtherapeutische digoxinespiegels bij patiënten met alleen boezemfibrilleren en geen toxische digoxinespiegels bij patiënten met boezemfibrilleren en diureticagebruik wegens decompensatio cordis.