Een levensbedreigende intoxicatie met colchicine

Inleiding

Intoxicaties met colchicine, een veelgebruikt geneesmiddel voor de behandeling en preventie van onder andere jicht, komen zelden voor. Het aantal meldingen bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) varieert van 6-13 keer per jaar, met een hoogst gemelde dosering van 0,5 mg/kg (figuur 1). Ruim 20 jaar geleden werd in het NTvG een fataal verlopen colchicine-intoxicatie beschreven.1 Met de volgende casus willen wij nogmaals de aandacht vestigen op het potentieel dodelijke beloop van een intoxicatie met colchicine en bespreken hoe deze intoxicatie behandeld moet worden.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 18-jarige vrouw, meldde zich op de Spoedeisende Hulp, ruim een uur na inname van 60 tabletten colchicine bij een poging tot suïcide. Deze dosis kwam bij haar lichaamsgewicht van circa 60 kg neer op 0,5 mg/kg. De tabletten waren bestemd voor de behandeling van haar vaders jicht en stonden op het planchet in de badkamer. Patiënte vertelde de avond ervoor 6 glazen wijn te hebben gedronken, maar ontkende gebruik van andere middelen of medicijnen.

De arts op de SEH zag een adequaat reagerende, niet-zieke vrouw zonder afwijkingen in de vitale parameters. Laboratoriumonderzoek toonde geen afwijkingen, behoudens een lichte leukocytose en verhoogde LDH-waarde (tabel 1). Bij telefonische raadpleging van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) bleek dat deze colchicine-intoxicatie mogelijk fataal zou kunnen verlopen. Patiënte werd daarom opgenomen op de Intensive Care, waar ze herhaald geactiveerde kool kreeg om de colchicine te binden en natriumfosfaatklysma’s om de darm te ledigen.

Enkele uren na opname verslechterde haar toestand. Ze kreeg last van buikpijn en begon te braken. Om aspiratie te voorkomen werd ze gesedeerd en geïntubeerd. Tevens werd een duodenumsonde geplaatst voor de herhaalde toediening van geactiveerde kool. Hoewel dit niet in de adviezen van het NVIC staat, begonnen wij na een gift dexamethason met hemoperfusie over een koolstoffilter voor een periode van 12 h, in een poging om de eliminatie van colchicine te bespoedigen.

In een bloedmonster dat 10 h na ingestie van de tabletten was afgenomen – vóór de toediening van dexamethason – werd de serumconcentratie colchicine bepaald met vloeistofchromatografie (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam). Deze concentratie bedroeg 72,14 μg/l. Na hemoperfusie – 22 h na ingestie – bedroeg de colchicineconcentratie < 10 μg/l.

In de daaropvolgende dagen toonde het laboratorium onderzoek een anemie en een trombocytopenie (zie tabel 1). Patiënte kreeg 5 dagen na ingestie van de tabletten koorts. De waarden van de ontstekingsparameters waren gestegen en zij had een bolle, pijnlijke buik zonder hoorbare peristaltiek. Een CT-scan van het abdomen toonde het beeld van een paralytische ileus met een forse hoeveelheid kool in de dunne en dikke darm. Gezien de mogelijke translocatie van darmbacteriën naar de bloedbaan werden bloedkweken afgenomen en begonnen wij met de toediening van cefuroxim 1500 mg 3 dd en metronidazol 500 mg 3 dd intraveneus. Ook werd de hoeveelheid laxantia verhoogd naar 2 maal daags een natriumfosfaatklysma en 2 maal daags natriumsulfaat (30 g in 100 ml, toegediend per sonde).

In de volgende dagen knapte patiënte op, waarbij de koorts verdween en de ontlasting weer op gang kwam. De antibiotische behandeling werd na 3 dagen gestaakt; uit de bloedkweken werden geen micro-organismen gekweekt. In totaal werd patiënte 8 dagen beademd, waarna wij de sedatie konden afbouwen en patiënte werd gedetubeerd.

Patiënte was 10 dagen na ingestie voldoende hersteld om de IC te verlaten. 4 dagen later verliet zij het ziekenhuis met de noodzakelijke psychiatrische begeleiding. Bij poliklinische controle na 6 weken ging het haar goed, behoudens vermoeidheid en klachten van lichte polyneuropathie.

Beschouwing

Colchicine heeft een anti-inflammatoire werking die kan worden verklaard door het remmen van de hechting, mobiliteit en chemotaxis van granulocyten. Bij hogere concentraties bindt colchicine in de cel aan het eiwit tubuline, waarbij het de vorming van microtubuli remt. Microtubuli zijn van essentieel belang voor de scheiding van chromosomen tijdens de celdeling; remming van microtubuli leidt daarmee tot remming van de celdeling.2

Een colchicine-intoxicatie van 0,5 mg/kg geeft een hoog risico op een dodelijke afloop.3 Figuur 2 laat zien dat er een denkbeeldige lijn te trekken is tussen colchicineconcentraties waarbij de patiënt de intoxicatie overleeft en concentraties waarbij vrijwel alle patiënten overlijden. De colchicineconcentratie van onze patiënte ligt in het grafiekgebied boven deze lijn, dus bij de intoxicaties met – in de meeste gevallen – een dodelijke afloop. Het supplement bij dit artikel bevat gegevens van alle colchicine-intoxicaties die in figuur 2 zijn weergegeven.

Het klinische beloop van een colchicine-intoxicatie wordt ingedeeld in 3 fasen (tabel 2).4 Vroege herkenning van een colchicine-intoxicatie is essentieel en is vaak eenvoudig, gezien het intentionele karakter van vrijwel al deze intoxicaties.5 Het is aan te bevelen de patiënt nauwkeurig te observeren op een bewaakte afdeling, zodat men in een vroeg stadium kan anticiperen op mogelijke complicaties.

Aan de hand van de complexe farmacokinetiek en -dynamiek van colchicine belichten wij een aantal ondersteunende behandelingen (tabel 3). Colchicine wordt snel geabsorbeerd in de darm en gemetaboliseerd in de lever, waarbij deacetylatie plaatsvindt via het enzymsysteem CYP3A4. Dit kan leiden tot significante interacties met geneesmiddelen die dit enzymsysteem remmen. Mogelijk is hier een rol weggelegd voor het gebruik van N-acetylcysteïne – in navolging van de toepassing bij paracetamolintoxicaties –, dat door een antioxidante werking de schade van vrije radicalen aan cellen vermindert.6 Eliminatie van colchicine vindt grotendeels plaats door excretie in de galwegen en via de nier. De gemiddelde halfwaardetijd van colchicine bij een intoxicatie kan oplopen tot 11-32 h.7 Aangenomen wordt dat colchicine en haar metabolieten, na excretie in de galwegen, een significante enterohepatische recirculatie ondergaan. Dit is voornamelijk gebaseerd op dierexperimentele studies naar de enterohepatische kringloop van colchicine bij ratten.8,9 Om deze kringloop te onderbreken lijkt herhaalde toediening van geactiveerde kool en laxeren zinvol. Deze maatregel is opgenomen in internationale richtlijnen voor de behandeling van colchicine-intoxicaties (www.inchem.org, zoek op ‘colchicine’).

Het grote verdelingsvolume (dat bij een intoxicatie toeneemt van 2 l/kg tot 21 l/kg lichaamsgewicht), de geringe eiwitbinding (tot 50%) en de beperkte renale excretie (10-20%) maken dat er geen duidelijke rol is voor hemoperfusie in de behandeling van patiënten met een colchicine-intoxicatie. Desondanks hebben wij bij onze patiënte toch hemoperfusie toegepast. De ratio hiervoor volgt uit de observatie dat de colchicineklaring grotendeels afhankelijk is van de vrije plasmafractie en de metabole activiteit van leverenzymen.10 Bij post-mortemanalyse van weefsels na colchicine-intoxicaties met dodelijke afloop werden de hoogste concentraties colchicine gevonden in het beenmerg, voornamelijk in leukocyten.7 Om de vrije plasmafractie te vergroten gaven wij onze patiënte een hoge dosis glucocorticoïden. Door het lytische effect hiervan op leukocyten werd – in theorie – de vrije fractie in het plasma verhoogd en vervolgens weggevangen door hemodialyse. Wij kunnen deze hypothese echter niet verder onderbouwen, omdat alleen vóór de toediening van dexamethason en na hemoperfusie colchicineconcentraties zijn gemeten.

Een andere optie, die achteraf mogelijk nog rationeler was geweest, is de wisseltransfusie, die recent werd beschreven als behandeling van een patiënt met colchicine-intoxicatie.11

De normocytaire anemie, trombocytopenie en ileus bij onze patiënte zouden een direct toxisch effect van colchicine kunnen zijn geweest, maar het is ook goed mogelijk dat de behandeling met hemoperfusie en intensieve behandeling met actieve kool hieraan hebben bijgedragen.

Conclusie

Een colchicine-intoxicatie is zeldzaam, maar verloopt niet zelden met dodelijke afloop. Dat de patiënte in deze casus een potentieel fatale intoxicatie met colchicine heeft overleefd, komt waarschijnlijk doordat zij in een vroeg stadium naar de SEH kwam, tijdig behandeld werd met actieve kool en adequate ondersteunende behandelingen kreeg op de IC-afdeling. Er is geen rol voor hemoperfusie bij de behandeling van patiënten met een colchicine-intoxicatie.