Een bewegingsstoornis na inspanning en vasten bij kinderen

Inleiding

Het glucosetransporter type 1-deficiëntiesyndroom (GLUT1-DS) is een zeldzame neurometabole aandoening waarbij er sprake is van verminderd glucosetransport over de bloed-hersenbarrière. De deficiëntie kan bij de patiënt tot uiting komen in de vorm van epileptische aanvallen, bewegingsstoornissen die geïnduceerd worden door – vooral complexe – inspanning of vasten, een microcefalie of ontwikkelingsvertraging.

In dit artikel presenteren wij een 7-jarig meisje met therapieresistente absence-epilepsie bij wie zich dyskinesieën voordeden na inspanning en vasten. Bij onderzoek bleek zij GLUT1-DS te hebben.

Ziektegeschiedenis

Patiënte , een 7-jarig meisje met therapieresistente ‘childhood absence epilepsie’, lijkt preprandiaal en na inspanning onvast op de benen te staan. Haar ouders beschrijven dit als ‘zwabberbenen’. Op de video bij dit artikel is een dystoon en atactisch bewegingspatroon te zien (zie de video hieronder). Postprandiaal verdwijnt dit bewegingspatroon. Deze vorm van bewegingsstoornissen valt onder de paroxysmale inspannings- en vastengeïnduceerde dyskinesieën, met in dit geval atactische en dystone kenmerken.

Gezien de absence-epilepsie en de bijkomende klacht van een paroxysmale bewegingsstoornis die door vasten werd geïnduceerd, dachten we aan het GLUT1-DS. Liquoronderzoek bevestigde de diagnose: bij een nuchtere serumglucoseconcentratie van 4,8 mmol/l was de glucoseconcentratie in de liquor 1,75 mmol/l (referentiewaarde: variërend tussen > 2,2 en > 2,5). De liquor/serum-ratio van de glucoseconcentratie was 0,36 (referentiewaarde: variërend tussen > 0,45 en > 0,60).1

Bij genetische diagnostiek werd een mutatie gevonden in het SLC2A1 -gen. Patiënte werd verwezen naar een tertiair centrum voor een ketogeen dieet. Nadat zij met dit dieet begonnen was, namen de absences en paroxysmale dyskinesieën vrij snel af totdat ze na enkele weken zelfs volledig verdwenen waren.

Beschouwing

Het GLUT1-DS kan zich voordoen als een paroxysmale bewegingsstoornis die geïnduceerd wordt door inspanning en vasten. Men moet zeker aan dit syndroom denken bij kinderen met therapieresistente epilepsie, een gestoorde ontwikkeling of een microcefalie.

Vroegtijdig vaststellen van de diagnose maakt het mogelijk om de optimale therapie in te stellen, namelijk een ketogeen dieet. Dit dieet bevat weinig koolhydraten, voldoende eiwit en vooral veel vet. Bij dit dieet nemen ketonen als alternatieve ‘brandstof’ de plaats in van glucose. Ze voorkómen de epileptische aanvallen en de paroxysmale bewegingsstoornis en bevorderen de groei en ontwikkeling van de hersenen.

De geschatte prevalentie van het GLUT1-DS ligt tussen de 1:83.000 en 1:90.000, maar dit is waarschijnlijk een onderschatting.2 Bij 85-90% van de patiënten met de diagnose GLUT1-DS wordt een mutatie gevonden in het SLC2A1 -gen. Dit gen zit op de korte arm van chromosoom 1 (1p34) en codeert voor de glucosetransporter type 1 (GLUT-1). Het SLC2A1 -gen komt tot expressie in de bloed-hersenbarrière, de erytrocyten en de retina en is zodoende betrokken bij GLUT1-DS.

Klinisch beeld

Het GLUT1-DS kent een breed fenotypisch spectrum dat varieert in ernst, van bijvoorbeeld epilepsie, spasticiteit, ataxie en paroxysmale bewegingsstoornissen tot ontwikkelingsvertraging, verworven microcefalie en extra neurologische symptomen (tabel).3-6 De hoeveelheid functionerend GLUT1 die nog tot expressie komt, bepaalt de ernst van de symptomen.

Tabel

Symptomen van het glucosetransporter type 1-deficiëntiesyndroom

Jonge kinderen met GLUT1-DS hebben vaak een vorm van epilepsie. Bij deze kinderen kunnen absences, myoclonieën of atone aanvallen worden gezien die vaak refractair zijn. In de loop van de jaren kan microcefalie ontstaan en de ontwikkeling van het kind kan vertraagd zijn; deze vertraging kan variëren in ernst. Ook kan spasticiteit en ataxie optreden. Bewegingsstoornissen kunnen ook paroxysmaal aanwezig zijn, vooral bij de kinderen die een lichte vorm van GLUT1-DS hebben.

Een relatieve hypoglykemie, zoals gezien wordt na de nachtrust, tijdens stress, tijdens of na inspanning of preprandiaal, kan paroxysmale dyskinesieën induceren, zoals dystonie, chorea, chorea-athetose of ballisme. Na de maaltijd, met het stijgen van de serumglucoseconcentratie, verdwijnen de dyskinesieën. De bewegingsstoornissen zijn vaak prominenter vanaf de volwassen leeftijd.7

GLUT-1 zit niet alleen in de bloed-hersenbarrière, maar ook in de celmembraan van erytrocyten en in de retina. Dit kan een verklaring zijn voor neurologische symptomen als vermoeidheid en visusklachten, die eveneens beschreven zijn bij patiënten met het GLUT1-DS.

Diagnostiek

Wanneer op grond van vasten- of inspanningsgeïnduceerde paroxysmale gebeurtenissen – absences, bewegingsstoornissen – gedacht wordt aan het GLUT1-DS, is de eerstvolgende stap het bepalen van een nuchtere bloedglucosewaarde en de glucosewaarde in liquor (figuur).1 Ook wanneer bij screenende genetische diagnostiek, bijvoorbeeld ‘whole exome sequencing’, een mutatie wordt gevonden die aan GLUT1-DS gerelateerd is, is bepaling van de nuchtere glucosewaarde in liquor en serum geïndiceerd. Een verlaagde glucoseconcentratie in liquor bevestigt de diagnose ‘GLUT1-DS’. Genetische diagnostiek is van belang in het kader van counseling. De mate waarin de liquorwaarde van glucose na 4-6 uur vasten verlaagd is, bepaalt of behandeling met een ketogeen dieet zinvol kan zijn.8-9

Figuur 1

Stappen in de diagnostiek van het glucosetransporter type 1-deficiëntiesyndroom (GLUT1-DS)

Behandeling en prognose

De gouden standaard voor de behandeling van patiënten met het GLUT1-DS is het klassieke ketogene dieet of varianten hiervan, zoals het gemodificeerde Atkins-dieet of het ‘medium chain triglycerides’(MCT)-dieet. Een ketogeen dieet is zoals gezegd een vet-verrijkt en koolhydraat-beperkt dieet. Het lichaam wordt gedwongen vetten in plaats van glucose te gebruiken als brandstof. Door de lipolyse komen vetzuren vrij die beschikbaar zijn voor de vorming van ketonlichamen (ketogenese). Deze ketonlichamen worden door monocarboxylaattransporters over de bloedhersenbarrière getransporteerd en kunnen zo dienen als alternatieve brandstof voor het brein.10

Het volgen van een ketogeen dieet is een grote sociale belasting voor het kind en het gezin. In verband hiermee zijn strengere en minder strenge diëten ontwikkeld. Op kinderleeftijd is het voor zowel de hersenontwikkeling als het terugdringen van de symptomen belangrijk om een hoge mate van ketose te handhaven. Bij adolescenten en volwassenen kan een lagere ketose-toestand geaccepteerd worden. Onze patiënt begon met het MCT-dieet en bij het bereiken van ketose verdwenen de paroxysmale dyskinesie en de absences.

Conclusie

Bij een kind met een paroxysmale bewegingsstoornis die door inspanning of vasten geïnduceerd wordt, zal aan het GLUT1-DS gedacht moeten worden, zeker als tevens sprake is van epilepsie, spasticiteit, ataxie, ontwikkelingsproblematiek of microcefalie, of als de epilepsie niet goed reageert op anti-epileptica. Als de diagnose vroegtijdig gesteld wordt, kan de optimale therapie ingesteld worden, namelijk het ketogeen dieet. Ketonen zijn op cellulair niveau een alternatief voor glucose als ‘brandstof’. Zij voorkomen niet alleen het optreden van de symptomen, maar bevorderen ook de groei en ontwikkeling van de hersenen, een proces dat cruciaal is in de eerste levensjaren van een kind.