Dossier Remdesivir

In juni 2020 beoordeelde de EMA het antivirale medicijn remdesivir en kende het een voorlopige registratie toe, die eind 2020 werd verlengd. Dit nucleoside-analoog was voorheen bekend uit studies naar behandeling voor ebola, maar toonde in vitro en in dierproeven ook goede activiteit tegen coronavirussen.1 Daarmee was remdesivir vanaf het begin van de pandemie een van de grootste ‘kanshebbers’ onder de zogenaamde ‘repurposed drugs’. Wat is de stand van zaken betreffende dit middel, dat momenteel in de Nederlandse ziekenhuizen weinig meer wordt ingezet?

Verwarrende uitkomsten van RCT’s

Er zijn momenteel data bekend van een 4-tal gerandomiseerde studies waarin remdesivir werd vergeleken met standaardzorg. Naast een tweetal kleinere studies, gaat het dan vooral over de ‘ACTT-1’ en ‘Solidarity’-trials.2,3 Vergelijking van deze twee onderzoeken – beide multicenter en internationaal van opzet – is lastig doordat er verschillende primaire uitkomstmaten werden gekozen, er belangrijke methodologische verschillen waren en de onderzochte populatie verschilde.

Zo was de ACTT-1-trial een dubbelgeblindeerde studie (n = 1061) waarin werd gekeken naar tijd tot klinische verbetering op een 8-puntsschaal. In de ongeblindeerde Solidarity-trial (n = 6838; 2750 remdesivir en 4088 standaardzorg) was het overlijden gedurende de ziekenhuisopname het primaire eindpunt. Opvallend was dat in beide studies data over de klaring van het virus ontbraken.

Al met al valt uit deze klinische studies wel op te maken dat er ten gevolge van toediening van remdesivir geen statistisch significante reductie van de 28-dagenmortaliteit, IC-opname of noodzaak tot beademing optrad. In de ACTT-1-studie werd wel een sneller herstel waargenomen bij patiënten die bij aanvang van de behandeling wel zuurstoftoediening nodig hadden, maar geen mechanische ventilatie.

Meta-analyses

Via PubMed en preprint-servers zijn met gemak >10 meta-analyses over dit onderwerp te vinden. De conclusies van de verschillende auteursgroepen variëren van ‘tekort aan gegevens voor heldere conclusies’ tot ‘de suggestie dat het de mortaliteit reduceert’. Dat het aantal meta-analyses een veelvoud is van de gerandomiseerde onderzoeken, onderstreept wellicht de problemen die er zijn met de interpretatie van de diverse bevindingen.

Toepassing in de praktijk

Inmiddels wordt betwijfeld of remdesivir in patiënten voldoende effect heeft op de virale replicatie en, belangrijker: of er een klinisch relevant effect optreedt. Tevens is het middel kostbaar, maar goede kosten-batenanalyses zijn (nog) niet beschikbaar. Onder het devies dat eventuele kleine effecten ook helpen, blijft remdesivir in de landen om ons heen en in de Verenigde Staten in gebruik.4 Het is begrijpelijk dat men dit onder dreiging van een ‘code zwart’ overweegt. Omdat het middel is geregistreerd door de EMA, is het ook ingewikkelder om het compleet uit de aanbevelingen te schrappen. In de Nederlandse leidraad wordt het voorschrijven door behandelaren nog wel mogelijk gehouden, in afwachting van nieuwe gegevens.5

Vooruitzichten

Op korte termijn wordt de publicatie van de Discovery-studie verwacht. Dit is een gerandomiseerd, geblindeerd Europees multicenter-onderzoek waarin remdesivir werd vergeleken met standaardzorg.6 Op 27 januari werd aangekondigd dat de studie is gestaakt na een interim-analyse. Er zouden na inclusie van 776 patiënten geen gunstige effecten zijn gevonden op de snelheid van herstel tot dag 15 of op mortaliteit (dag 15 en dag 29). Natuurlijk kan men niet op de data vooruitlopen, maar de uitkomsten van deze studie zouden een belangrijke reden kunnen zijn om de plaats van remdesivir in de behandeling van covid-19 (en de Europese registratie hiervoor) opnieuw te herzien.