Casus 1
Patiënt A, een 51-jarige Kaukasische vrouw, wordt door de huisarts verwezen naar de internist vanwege sinds 3 jaar bestaande vermoeidheid, buikpijn en geringe leverenzymstoornissen. Aan de internist vertelt zij dat zij soms ook last heeft van pijnlijke gewrichten in haar handen. Verder levert het lichamelijk onderzoek geen bijzonderheden op. Bij laboratoriumonderzoek wordt een sterk verhoogde transferrinesaturatie en een verhoogde ferritinewaarde gevonden (tabel).
Wat is uw waarschijnlijkheidsdiagnose? Kies 1 van de onderstaande antwoorden.
- 1a Hereditaire hemochromatose.
- 1b IJzerstapeling secundair aan een andere aandoening.
- 1c Verhoogde ferritinewaarde als gevolg van een acute-fasereactie.
- 1d Hemoglobinopathie.
Casus 2
Patiënt B, een 58-jarige…
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Antwoorden op de LabQuiz
Antwoord casus 1 (1a is juist)
Patiënt A, een 51-jarige Kaukasische vrouw, werd door de huisarts verwezen naar de internist vanwege onbegrepen vermoeidheids- en buikpijnklachten en geringe leverenzymstoornissen. De ontlasting was al jaren onregelmatig: wisselend in frequentie, niet afwijkend in consistentie. De buikpijnklachten waren niet gerelateerd aan het defecatiepatroon.
Bij lichamelijk onderzoek zag de internist een niet-zieke vrouw met een niet-afwijkende bloeddruk en polsfrequentie. Zij had geen vergrote schildklier en geen lymfadenopathie, aan de lever en milt werden geen bijzonderheden gevonden en de peristaltiek van de darmen was niet afwijkend. Bij laboratoriumonderzoek vielen een sterk verhoogde transferrinesaturatie en een verhoogde ferritinewaarde op.
Een verhoogde transferrinesaturatie in combinatie met een verhoogde ferritinewaarde wijst op de aanwezigheid van overtollig ijzer in het lichaam. Als andere oorzaken van ijzerstapeling zijn uitgesloten, moet bij een transferrinesaturatie > 45% en een ferritineconcentratie boven de referentiewaarden gedacht worden aan hereditaire hemochromatose en dient DNA-onderzoek verricht te worden. Bij deze patiënte bleek sprake van homozygotie voor de p.Cys282Tyr-mutatie in het HFE-eiwit. Deze mutatie komt homozygoot voor bij ongeveer 0,5% van de Noord-Europeanen, maar leidt niet altijd tot ijzerstapeling of symptomen.
Patiënte werd behandeld met tweewekelijkse aderlatingen, waarna het ferritine in 6 maanden daalde tot onder de 50 µg/l. Op basis van de Hb-waarde en de ferritineconcentratie wordt nu de frequentie van aderlatingen bepaald. De broer van patiënte werd geadviseerd om zich ook te laten testen voor de p.Cys282Tyr-mutatie.
Antwoord casus 2 (2b is juist)
Patiënt B, een 58-jarige man afkomstig uit Turkije, werd door de huisarts ingestuurd vanwege cholestatische leverenzymafwijkingen en algehele malaise. Hij was al langere tijd bekend met rugpijn, waarvoor hij fysiotherapie kreeg, en gaf verder geen klachten aan. Patiënt vermeldde het gebruik van 3-4 alcoholconsumpties per dag.
De mdl-arts zag een niet-zieke man. De patiënt had een gezond gewicht en er waren geen aanwijzingen voor een metabool syndroom. De lever en de milt waren niet palpabel en er werden geen pathologische weerstanden in het abdomen gevoeld. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek bleken de transferrinesaturatie en de ferritineconcentratie sterk verhoogd te zijn, wat kan duiden op hemochromatose.
De belangrijkste oorzaken van secundaire hemochromatose, namelijk multipele bloedtransfusies en ineffectieve erytropoëse – bijvoorbeeld door thalassemie of myelodysplastisch syndroom, konden worden uitgesloten. Vervolgens werd DNA-onderzoek ingezet, maar p.Cys282Tyr- en p.His63Asp-mutaties in het HFE-eiwit waren niet aantoonbaar. Op basis hiervan werd de diagnose ‘hereditaire hemochromatose’ zeer onwaarschijnlijk geacht.
Op basis van de anamnese en laboratoriumuitslagen (hoge γ-GT-waarde en ASAT/ALAT-ratio) had de mdl-arts een vermoeden van overmatig alcoholgebruik. Een echo van de lever liet steatose zien en op een MRI-scan werd een beeld van lichte ijzerstapeling in de lever gezien. Hierop stelde de arts de diagnose ‘secundaire ijzerstapeling door alcoholische leverziekte’.
Uitleg
Verdieping LabQuiz
IJzermetabolisme
Bij gezonde personen bedraagt de hoeveelheid ijzer in het lichaam 50-60 mg per kg lichaamsgewicht. Dagelijks vindt er verlies van gemiddeld 1-2 mg ijzer plaats via feces, huid en bij vrouwen via menstruatie. Dit verlies wordt gecompenseerd door gecontroleerde ijzeropname uit de voeding in de dunne darm.
Via transferrine wordt het ijzer getransporteerd naar het beenmerg, waar de vorming van rode bloedcellen (erytropoëse) plaatsvindt. Tijdens de erytropoëse wordt het ijzer gebonden aan hemoglobine, waarna het een belangrijke rol speelt bij het zuurstoftransport. Na een levensduur van ongeveer vier maanden worden rode bloedcellen gefagocyteerd door macrofagen. In de macrofaag wordt het ijzer vrijgemaakt en komt het weer ter beschikking voor de erytropoëse. Het overige deel van het ijzer in het lichaam is opgeslagen in de vorm van ferritine, met name in de lever.
Centraal in de regulatie van de opname en distributie van ijzer staat het hormoon hepcidine (figuur 1). Hepcidine bindt aan ferroportine, een unieke ijzertransporteur in de enterocyt, de macrofaag en de hepatocyt. Na binding van hepcidine aan ferroportine wordt het ferroportine afgebroken en het ijzertransport afgeremd. De productie van hepcidine wordt gereguleerd door een eiwitcomplex bestaande uit HFE, hemojuveline (HJV) en transferrinereceptor 2 (TfR2) en wordt beïnvloed door onder andere inflammatie, erytropoëse en het ijzergehalte.1-3
Hemochromatose
Hemochromatose, ook wel bekend als ijzerstapelingsziekte, is een aandoening waarbij het lichaam te veel ijzer bevat. Dit overschot aan ijzer wordt opgeslagen in verschillende organen, waaronder de lever, het hart en de alvleesklier, en richt daar schade aan. Symptomen die passen bij hemochromatose zijn chronische vermoeidheid, gewrichtsklachten, diabetes mellitus, buikklachten, impotentie, leverenzymstoornissen en huidpigmentaties. Er zijn twee vormen van hemochromatose: hereditaire of primaire hemochromatose en secundaire hemochromatose.5
Hereditaire hemochromatose komt voort uit erfelijke afwijkingen in eiwitten die betrokken zijn bij de ijzerhuishouding. Mutaties in het HFE, HJV en TfR2-eiwit, die leiden tot een verminderde concentratie van hepcidine, of in ferroportine, resulteren in een toegenomen transport van ijzer door met name de enterocyt. Hereditaire hemochromatose die gerelateerd is aan het HFE-eiwit (type 1) komt het meest voor en wordt bij veruit de meeste patiënten veroorzaakt door homozygotie voor de p.Cys282Tyr-mutatie. Ook samengestelde heterozygotie voor de p.Cys282Tyr- en de p.His63Asp-mutatie in het HFE-gen wordt vaak beschreven als oorzaak, maar volgens de nieuwste inzichten leidt dit niet tot een klinisch ziektebeeld als er geen additionele risicofactoren zijn.6
De niet aan HFE gerelateerde vormen van hereditaire hemochromatose (type 2-4) zijn zeldzaam tot zeer zeldzaam.7 De aanwezigheid van mutaties bewijst dat de patiënt aanleg heeft voor hereditaire hemochromatose, maar geeft geen indicatie voor het optreden en de ernst van de ijzerstapeling. Of iemand met genetische gevoeligheid een substantiële ijzerstapeling ontwikkelt, hangt waarschijnlijk af van een combinatie van erfelijke en omgevingsfactoren, waaronder geslacht, de aanwezigheid van het metabool syndroom, alcoholgebruik en bloedverlies.6 Bij hereditaire hemochromatose is aderlating de behandeling van eerste keuze.
Secundaire hemochromatose kan ontstaan als gevolg van een gestoorde aanmaak van rode bloedcellen (erytropoëse) of hemoglobine. Dit wordt gezien bij verschillende vormen van anemie, bijvoorbeeld bij patiënten met thalassemie of myelodysplastisch syndroom. De anemie is bij deze patiënten een prikkel voor toegenomen ijzerresorptie.
Bij alcoholische leverziekte zien we een wisselende mate van ijzerstapeling.8 Zowel verhoogde ijzeropname in de levercellen als verhoogde ijzerabsorptie in de darm door een verlaagde hepcidineconcentratie spelen hierbij een rol.
De meest voorkomende vorm van secundaire hemochromatose wordt echter veroorzaakt door bloedtransfusies.5 Een erytrocytenconcentraat bevat ongeveer 250 mg ijzer; na toediening van 20 transfusie-eenheden is de hoeveelheid ijzer in het lichaam dus al verdubbeld. Bij secundaire hemochromatose wordt er veelal voor medicamenteuze ontijzering gekozen, aangezien het hemoglobinegehalte vaak te laag is voor aderlatingen.
Laboratoriumdiagnostiek naar hemochromatose
Bij patiënten met een verdenking op hemochromatose dient een indruk te worden verkregen van de ijzerstatus. Hiervoor moeten de concentraties van serumijzer, transferrine en ferritine worden bepaald en een transferrinesaturatie worden berekend. Aan de hand van de uitslagen zal het verdere verloop van de diagnostiek bepaald worden, zoals beschreven in onder meer de CBO richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van hereditaire hemochromatose’.9,10 In de loop van 2018 zal een herziene versie van de Nederlandse richtlijn uit 2007 verschijnen, waarbij onder meer veranderingen mogen worden verwacht wat betreft samengestelde p.Cys282Tyr/p.His63Asp-heterozygotie in het HFE gen als verklaring voor verhoogde ijzerparameters. Een van de vervolgstappen kan DNA-diagnostiek naar de p.Cys282Tyr- en p.His63Asp-mutaties in het HFE-gen zijn. In figuur 2 hebben wij de diagnostische strategie bij verdenking op hemochromatose weergegeven in een stroomschema.
Serumijzer is een maat voor de hoeveelheid ijzer die via het bloed getransporteerd wordt in het lichaam. De klinische waarde van de serumijzerconcentratie is beperkt vanwege zijn grote schommelingen. Verschillen van 20% kunnen zich voordoen binnen een aantal minuten en van dag tot dag worden verschillen van zelfs 100% gezien. De serumijzerconcentratie kan bij gezonde personen voorbijgaand verhoogd zijn. Verder is de serumijzerconcentratie verhoogd bij onder andere ernstige hemolyse, leveraandoeningen en het gebruik van ijzertabletten.
Transferrine is het transporteiwit van ijzer en elk molecuul transferrine heeft twee bindingsplaatsen voor ijzerionen. Transferrine is een negatief acutefase-eiwit, dat wil zeggen: de concentratie is verlaagd bij ontstekingen en maligniteiten. Daarnaast kan de concentratie verlaagd zijn bij leveraandoeningen als gevolg van verminderde synthese. Transferrine is ook verlaagd bij hemochromatose, en verhoogd bij ijzerdeficiëntie en tijdens de zwangerschap.
Ferritine is het belangrijkste eiwit dat betrokken is bij de cellulaire opslag van ijzer. Ferritine is een oplosbaar ijzer-eiwitcomplex en 1 molecuul ferritine kan 4000-5000 ijzerionen binden. De ferritineconcentratie in serum is verhoogd bij patiënten met hemochromatose, maar verhoogde concentraties worden ook gezien bij patiënten met onder andere leveraandoeningen en een verhoogde ijzerinname.11 Daarnaast is ferritine een acutefase-eiwit; de concentratie is dus verhoogd bij ontstekingen en maligniteiten.
Transferrinesaturatie ofwel de ijzerverzadigingsfractie geeft aan welk percentage van transferrine verzadigd is met ijzer. De transferrinesaturatie wordt berekend door het serumijzer te delen door het maximale aantal bindingsplaatsen van transferrine. Voor de omrekening van serumijzer in μmol/l en transferrine in g/l, geldt dat ongeveer 25 μmol ijzer de bindingsplaatsen van 1 gram transferrine verzadigt. In formulevorm: [(serumijzer (μmol/l) : 25) / transferrine (g/l)] x 100%.12,13 De transferrinesaturatie is normaal rond de 30%, maar varieert met de serumijzerconcentratie. Verhoogde transferrinesaturatie wordt gevonden bij het gebruik van ijzertabletten, overmatig alcoholgebruik en de hiervoor genoemde oorzaken van een verlaagde transferrineconcentratie.
DNA-diagnostiek naar HFE-gerelateerde mutaties wordt verricht wanneer er zowel een verhoogde transferrinesaturatie als een verhoogde ferritineconcentratie worden gevonden. Hierbij wordt in eerste instantie gekeken naar de aanwezigheid van de mutaties p.Cys282Tyr en p.His63Asp.14 Wanneer er geen homozygote p.Cys282Tyr-mutatie of gecombineerde p.Cys282Tyr/p.His63Asp-mutatie aanwezig is en er geen andere verklaring voor de ijzerstapeling gevonden wordt, wordt geadviseerd ijzerstapeling in de lever te onderzoeken met MRI (zie figuur 2). Als ijzerstapeling in de lever wordt aangetoond, dient te worden gescreend op aanwezigheid van zeldzame mutaties in het HFE-eiwit of op mutaties die kunnen passen bij non-HFE-gerelateerde hemochromatose, zoals mutaties in HJV, TfR2 en ferroportine.7 Onderzoek naar deze zeldzame mutaties vindt plaats in gespecialiseerde laboratoria (zie www.dnadiagnostiek.nl), tegenwoordig steeds vaker met ‘whole exome sequencing’.
Sensitiviteit en specificiteit
De transferrinesaturatie en de ferritineconcentratie worden gebruikt als screeningstesten bij de diagnostiek naar hemochromatose. Bij een screenende test is het van belang de afkapwaarde zo te kiezen dat deze een hoge sensitiviteit heeft en weinig fout-negatieve uitslagen oplevert.
In de literatuur worden verschillende afkapwaarden voor de transferrinesaturatie genoemd. De CBO-richtlijn adviseert een afkapwaarde van 45% voor zowel mannen als vrouwen. Bij deze afkapwaarde wordt 98% van de personen met een homozygote p.Cys282Tyr-mutatie correct geïdentificeerd.15 De ferritineconcentratie wordt met name gebruikt bij de besluitvorming over de behandeling. Er is in dit opzicht geen goede afkapwaarde voor ferritine. De CBO-richtlijn adviseert voor het vaststellen van een verhoogde ferritineconcentratie uit te gaan van de referentiewaarden van het eigen laboratorium.
Een transferrinesaturatie < 45% met daarbij een niet-afwijkende ferritineconcentratie sluit de aanwezigheid van hereditaire hemochromatose nagenoeg uit.16
Correlatie laboratoriumuitslagen en kliniek
Bij patiënten met hereditaire hemochromatose leidt homozygotie voor de p.Cys282Tyr-mutatie of heterozygotie voor de p.Cys282Tyr- en de p.His63Asp-mutatie niet altijd tot een verhoogde ferritineconcentratie en daarbij behorende klachten.
Referentiewaarden
De interpretatie van testuitslagen dient altijd te worden gedaan aan de hand van de referentiewaarden die door het eigen laboratorium gehanteerd worden. Referentiewaarden zijn afhankelijk van de gebruikte analysemethode en kunnen daardoor van laboratorium tot laboratorium verschillen. In sommige laboratoria worden aparte referentiewaarden gehanteerd voor pre- en postmenopauzale vrouwen.
Kosten
De Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) heeft per 1 januari 2016 voor de bepaling van serumijzer een tarief vastgesteld van €1,91, voor ferritine €6,58 en voor transferrine €4,23. Voor de moleculaire diagnostiek waarbij gekeken wordt naar aanwezigheid van de mutaties p.Cys282Tyr en p.His63Asp heeft de NZa geen tarief vastgesteld. De kosten die door laboratoria gerekend worden voor de mutatieanalyse liggen veelal rond de €100 à €200.
Valkuilen
Ferritine-uitslagen dienen, zoals gezegd, altijd beoordeeld te worden aan de hand van de referentiewaarden van het laboratorium dat de bepaling heeft uitgevoerd. Dit is belangrijk, gezien de grote interlaboratoriumvariatie als gevolg van een matige standaardisatie van de methode. Deze variatie blijkt ook uit de periodieke interlaboratoriumvergelijking van monsters uit Nederlandse laboratoria door de Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek (SKML).
Bij een verhoogde ferritineconcentratie is het van groot belang om overige oorzaken die kunnen leiden tot een verhoogd ferritine uit te sluiten, onder andere situaties waarin acutefase-eiwitten verhoogd zijn, alvorens DNA-diagnostiek naar hemochromatose in te zetten. Bij een niet-verhoogde transferrinesaturatie is de kans dat klinische verschijnselen het gevolg zijn van hereditaire hemochromatose nagenoeg uitgesloten en wordt DNA-diagnostiek niet geadviseerd. Een persisterend verhoogde transferrinesaturatie bij een niet-afwijkende ferritineconcentratie kan echter een vroeg teken zijn van hereditaire hemochromatose; bij deze patiënten dient DNA-diagnostiek overwogen te worden.6
Heterozygotie voor de p.Cys282Tyr-mutatie of samengestelde heterozygotie voor de p.Cys282Tyr- en de p.His63Asp-mutatie in het HFE-gen leiden zonder additionele risicofactoren niet tot hemochromatose.
Denk bij een sterke klinische verdenking op hemochromatose en afwezigheid van de mutaties p.Cys282Tyr en p.His63Asp aan zeldzame mutaties in het HFE-eiwit of aan mutaties die kunnen passen bij non-HFE-gerelateerde hemochromatose.
Reacties