Diabetes mellitus en levercirrose: prognostisch ongunstige combinatie

Diabetes mellitus type 2 (DM2) is een van de meest voorkomende aandoeningen in Nederland en de prevalentie zal toenemen tot 1,3 miljoen mensen (8%) in 2025.1 De mortaliteit onder patiënten met DM2 is gemiddeld 1,42 keer zo hoog als onder hun gezonde leeftijdgenoten, met name door de verhoogde kans op hart- en vaatziekten.2 Hoewel veel van deze patiënten ook bekend zijn wegens het metabool syndroom, is DM2 een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire sterfte.

Bij patiënten met levercirrose komen stoornissen in het glucosemetabolisme veel voor, namelijk tot bij 96%.3 Hiervoor zijn 2 gangbare verklaringen. Enerzijds kunnen obesitas en DM2 leiden tot levercirrose, zoals eerder in dit Tijdschrift is besproken.4,5 Anderzijds, veel minder bekend in de Nederlandse literatuur, is de zogenaamde ‘hepatogene diabetes’, welke de novo ontstaat als complicatie van leverlijden.3

Patiënten met levercirrose hebben vaak al een korte levensverwachting. Een interessante vraag is dan ook of DM2 een prognostische waarde heeft bij deze patiënten. In de VERONA-diabetesstudie bleek de sterfte in een subgroep van patiënten die zowel DM2 als levercirrose hadden, 2,5 keer zo hoog als in de algemene populatie.2 Indien er inderdaad een klinisch relevant effect van DM2 bestaat bij patiënten met cirrose, wat is dan de beste behandeling in deze patiëntengroep? En verbetert behandeling de morbiditeit en de mortaliteit?

Literatuurstudie

Wij zochten in PubMed met de zoektermen ‘diabetes mellitus’ OR ‘impaired glucose tolerance’ AND ‘liver cirrhosis’ OR ‘cirrhosis’ (zowel als vrije tekst als in de vorm van een ‘medical subject heading’ (Mesh)). Voor onze specifieke vraagstelling voegden wij daarna de termen ‘prognosis’ en ‘treatment’ toe. Alle studies uitgevoerd bij mensen in de periode van 1990-2009 werden bekeken; op basis van de titels en abstracts selecteerden wij de relevante artikelen. Daarnaast bekeken wij de referenties van de gevonden artikelen.

In de studies werd DM2 meestal gediagnosticeerd met een orale glucosetolerantietest (OGTT) of door bepaling van de nuchtere glucosewaarde volgens WHO-criteria. Hierbij dient men in acht te nemen dat de criteria voor DM2 door de jaren heen aangepast zijn. Levercirrose werd ofwel middels een leverbiopsie vastgesteld, of op basis van de combinatie van kliniek met afwijkende laboratoriumwaarden en beeldvorming.

Wij selecteerden de publicaties op basis van relevantie en volledigheid. Ter verduidelijking zullen wij eerst ingaan op de pathofysiologie van DM2 en leverziekten en daarna op de prognostische waarde van het comorbide voorkomen van beide ziekten.

Diabetes mellitus, steatosis hepatis en levercirrose

DM2 komt voor bij 40-50% van de patiënten met levercirrose ten gevolge van niet-alcoholische steatohepatitis (‘non-alcoholic steatohepatitis’; NASH).6 Omgekeerd heeft 20% van de mensen met DM2 of obesitas NASH en 80% niet-alcoholische steatosis hepatis (‘non-alcoholic fatty liver disease’; NAFLD).4,5 In de literatuur wordt NASH of NAFLD daarom de ‘hepatogene component’ van het metabool syndroom genoemd. De totale prevalentie van NAFLD in Amerika bedraagt 30%, waarvan een derde tot NASH is gevorderd. NASH leidt bij 20% van de patiënten binnen 10 jaar tot cirrose.

De pathogenese van NASH wordt gekenmerkt door centrale obesitas en insulineresistentie in het vetweefsel, de spiercellen en de lever. Figuur 1 geeft de werking van insuline onder ‘normale’ omstandigheden weer; figuur 2 geeft een overzicht van de veranderingen die optreden bij insulineresistentie.

Waar de primaire oorzaak van NASH ligt, is nog onderwerp van discussie. In elk geval is er bij obesitas sprake van adipocytdisfunctie, met een verminderde onderdrukking van de lipolyse door insuline. Dit heeft tot gevolg dat obese personen hogere spiegels vrije vetzuren in hun serum hebben dan niet-obese personen.5,7 Daarnaast is het vetweefsel een bron van circulerende, inflammatoire cytokines zoals tumornecrosisfactor-α (TNF-α).8

De verhoogde spiegels vrije vetzuren en cytokines hebben in humaan spierweefsel een negatieve invloed op de insulinegemedieerde glucoseopname, door directe en indirecte negatieve effecten op de insulinesignaaltransductie.5,9-11 De bètacellen van het pancreas reageren op de postprandiale hyperglykemieën door compensatoir meer insuline uit te scheiden.7 Daarnaast blijkt een verminderde hepatische klaring van insuline ook bij te dragen aan de hyperinsulinemie.12

Het verhoogde aanbod van vrije vetzuren en glucose aan de lever, in combinatie met hoge insulinespiegels, leidt tot intrahepatische triglyceridenstapeling en hepatische insulineresistentie.9,13 De afbraak van deze vrije vetzuren in de lever geschiedt via de reguliere β-oxidatie in de mitochondriën en microsomaal via ω-oxidatie, waarbij zuurstofradicalen worden gevormd. Overmatige afbraak van vetzuren of primaire defecten in de oxidatieve fosforylatie leiden tot vrije zuurstofradicalen, levercelschade en inflammatie, zich uitend in verhoogde expressie van cytokines als TNF-α, transformerende groeifactor-β (TGF-β) en interleukine-6 (IL-6).5,14

TNF-α induceert in de lever apoptose en necrose van hepatocyten en activeert samen met TGF-β de hepatische stellaatcellen, met fibrose tot gevolg.3,11,14 Ook de hyperinsulinemie en de hyperglykemie zelf zouden fibrose en cirrose in de lever kunnen verergeren, vermoedelijk door stimulatie van de hepatische stellaatcellen.5,11

Diabetes mellitus bij alcoholische en virale cirrose

DM2 komt niet alleen veel voor bij cirrose ten gevolge van NASH, maar ook bij alcoholische of virale cirrose. De totale prevalentie van DM2 onder patiënten met levercirrose wordt geschat op 20-40%.15-18 Bij 50-75% van de patiënten was DM2 reeds bij de diagnose levercirrose aanwezig.15,16 Mogelijk was hier bij een deel ook sprake van NASH, aangezien in een biopt van gevorderde levercirrose de kenmerken van NASH niet goed terug te vinden zijn.5

Diabetes mellitus Er is slechts 1 cohortstudie naar alcoholische of virale cirrose met een niet-afwijkende glucosetolerantie, waarin 100 patiënten waren geïncludeerd.18 Bij aanvang van de studie was de leverziekte van alle patiënten geclassificeerd als een child-pugh-score A (zie uitlegkader). Bij 34 patiënten verslechterde de leverziekte gedurende follow-up tot een child-pugh-score B of C. Gedurende 4 jaar follow-up ontwikkelde 21% van de patiënten met stabiele cirrose (child-pugh A) en 35% van de patiënten met progressieve cirrose (child-pugh B of C) een diabetes de novo, gediagnosticeerd middels de OGTT. Er was geen verschil tussen het geslacht, een positieve familieanamnese voor DM2 of de etiologie van de cirrose.

De pathofysiologie van diabetes mellitus in samenhang met leverziekte is complex en op dit moment nog niet helemaal duidelijk. Net als bij DM2 spelen bij leverziekte zowel perifere insulineresistentie in spier- en vetweefsel als bètacelfalen in het pancreas een belangrijke rol. Reeds bij normoglykemische patiënten met alcoholische of virale cirrose vindt men in hyperinsulinemische glucose-‘clamp’-studies (zie uitlegkader) een verminderde totale glucoseopname ten opzichte van gezonde controlepersonen (6,09 mg/kg/min versus 7,95 mg/kg/min; p < 0,01).19,20 Naarmate patiënten met cirrose een gestoorde glucosetolerantie en DM2 ontwikkelen, neemt deze glucoseopname af tot 3,55 mg/kg/min en 4,44 mg/kg/min, respectievelijk (p < 0,01). Daarnaast vindt men ten tijde van insulineresistentie een compensatoire hyperinsulinemie (16-17 μU/ml), vergelijkbaar met de situatie bij obese, insulineresistente personen.

Insulineresistentie De insulineresistentie wordt mogelijk veroorzaakt door pro-inflammatoire cytokines als TNF-α en IL-6 uit de lever, welke juist bij patiënten met alcoholische of virale hepatitis en cirrose in verhoogde concentraties aanwezig zijn.11,21,22 Hoewel er geen studies met spierbiopten zijn gedaan bij patiënten met leverziekten, is deze hypothese erg aannemelijk. Deze cytokines staan er namelijk om bekend dat zij de insulinesignaaltransductie in spierweefsel verhinderen zoals hierboven beschreven.10,11 Verder kan de insulineresistentie ook verergerd worden door de chronische hyperinsulinemie zelf – die ontstaat door compensatoire hypersecretie (49% hogere secretie dan bij gezonde controlepersonen) en door verminderde insulineklaring in de lever.19,23

Een verschil met DM2 bij obesitas is dat bij alcoholische of virale cirrose er nog geen hepatische insulineresistentie optreedt ten tijde van de gestoorde glucosetolerantie, en de endogene glucosesynthese nog door insuline wordt onderdrukt.20 Wellicht komt dit doordat de cytokines vooral perifeer in spier- en vetweefsel werken, en niet op de lever.8 De insulineresistentie in vetweefsel leidt tot hogere basale concentraties vrije vetzuren bij patiënten met cirrose dan bij gezonde controles (933 μmol/l versus 711 μmol/l), doordat de lipolyse minder goed onderdrukt wordt door insuline.19 Ook bij deze patiënten leidt de stroom van vrije vetzuren tot steatosis hepatis.

Bètacelfalen Essentieel voor het ontstaan van DM is bètaceldisfunctie in het pancreas (figuur 3).20

Bij progressieve insulineresistentie zijn door nog niet geheel opgehelderde mechanismen de bètacellen in het pancreas niet meer in staat adequaat te reageren, waardoor de insulinerespons op glucose onvoldoende wordt (47% lagere insulinesecretie dan bij gezonde controles).20,23 Mogelijk dragen genetische factoren, overmatig alcoholgebruik en de chronische postprandiale hyperglykemie (glucosetoxiciteit) zelf hieraan bij.

Prognostische betekenis van diabetes bij cirrose

DM2 is noch in de child-pugh-classificatie, noch in de ‘model for end-stage liver disease’(MELD)-score opgenomen als prognostische factor. Toch blijkt uit een aantal studies dat DM2 bij patiënten met cirrose, naast de bekende factoren, een onafhankelijke risicofactor is voor sterfte.24-26

In een cohort van 361 patiënten met cirrose was de 10-jaarsoverleving in de groep met DM2 slechter dan in de groep zonder DM2 (17 versus 32%; gecorrigeerde hazardratio: 1,18; 95%-BI: 1,03-1,37).24 In een kleine studie met gedecompenseerde patiënten met cirrose verhoogde DM2 in een follow-up van 2 jaar de mortaliteit met een gecorrigeerde hazardratio van 2,2 (95%-BI: 1,1-4,5).25 DM2 was vooral aanwezig bij patiënten met cirrose ten gevolge van virale hepatitis, en bij patiënten die het alcoholgebruik voortzetten (prevalentie: 55%), vergeleken met patiënten die geen alcohol meer gebruikten (16%). Naast DM2 heeft ook een gestoorde glucosetolerantie een prognostische waarde (5-jaarsmortaliteit van 31 versus 5% bij een niet-afwijkende glucosetolerantie).26

Oorzaak van overlijden Opvallend is dat het merendeel van de patiënten met cirrose en DM2 niet aan cardiovasculaire complicaties overlijdt, maar aan leverfalen of complicaties hiervan zoals varicesbloedingen, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom, hepatocellulair carcinoom of spontane bacteriële peritonitis.15,24,25 De prevalentie van micro- en macrovasculaire aandoeningen bij patiënten met cirrose en diabetes is bovendien vergelijkbaar met gezonde personen en lager dan bij patiënten met alleen DM2.27 Dit is te verklaren door de relatief korte duur van diabetes bij patiënten met cirrose en het beschermende profiel aan cardiovasculaire factoren dat bij hen lijkt voor te komen, bestaande uit: lage vasculaire weerstand, trombocytopenie, lage lipidenconcentraties en verminderde productie van stollingsfactoren.

De verhoogde mortaliteit bij patiënten met cirrose en DM2 is deels te wijten aan een verhoogde gevoeligheid voor infecties zoals een spontane bacteriële peritonitis.3 De pathofysiologische interactie tussen insulineresistentie, leversteatose en inflammatie impliceert verder, dat in aanwezigheid van DM2 de leverfunctie sneller verslechtert (zie figuur 3). Insulineresistentie is volgens de HOMA-IR (zie uitlegkader) inderdaad gecorreleerd met de mate van fibrose in leverbiopten van patiënten met virale hepatitis (oddsratio op een hoger fibrosestadium: 1,3 per eenheid verandering in HOMA-IR; 95%-BI: 1,1-1,4).28 DM2 is verder in enkele studies in samenhang gebracht met de child-pugh-score (kendall-tau = 0,12; p = 0,037) of met, zoals eerder besproken, een verslechtering daarvan.16-18 Er zijn echter nog geen studies die het prognostisch effect van DM2 corrigeren voor de hoeveelheid virus (‘viral load’) bij een virale hepatitis, of voor inflammatie.

Behandeling van diabetes bij een patiënt met cirrose

Het is momenteel nog onduidelijk of het behandelen van DM2 de overleving en morbiditeit van patiënten met cirrose verbetert. Het effect van behandeling van DM2 op de mortaliteit bij cirrose is in 1 retrospectieve studie onderzocht.29 De 5-jaarsmortaliteit van patiënten met een gemiddelde serumglucosewaarde van > 7,0 mmol/l was 73%, vergeleken met 21% bij patiënten met een gemiddelde glucosewaarde van ≤ 7,0 mmol/l (p = 0,006). In de desbetreffende studie wordt echter niet vermeld hoe deze gemiddelde waarden bepaald zijn. Bovendien is het effect alleen bij hepatitis C gevonden en niet bij hepatitis B.

Bewegen De algemene richtlijnen voor de behandeling van DM2 zijn in deze specifieke patiëntengroep niet bruikbaar vanwege leverfalen en eventueel voortzetten van alcoholgebruik. Bij obese patiënten met DM2 en gecompenseerde levercirrose zijn lichaamsbeweging en gewichtsreductie wellicht net zo belangrijk ter verbetering van de insulinegevoeligheid, als bij obese patiënten met DM2 zonder leverlijden.3,5

Medicatie Bij gevorderde stadia van levercirrose en bij ondervoeding is medicamenteuze behandeling de enige optie. Metformine, sulfonylureumderivaten en thiazolidinedionen zijn relatief gecontra-indiceerd wegens de verminderde klaring door de lever. Indien men een oraal middel wil voorschrijven, moet bij voorkeur een kortwerkend middel zoals gliclazide of repaglinide gegeven worden.3 Ook indien insuline de enige therapeutische optie is, dient vanwege de verlaagde leverklaring gekozen te worden voor kortwerkende preparaten bij de maaltijd. De behandeling van diabetes bij levercirrose staat nader beschreven in de tabel.

De insulinebehoefte verschilt nogal per patiënt, maar is vaak lager bij patiënten met gedecompenseerde cirrose dan bij patiënten met gecompenseerde ziekte, vanwege een verminderde insulineklaring bij de eerstgenoemde. Daarnaast is de lever bij ernstige cirrose niet meer in staat om in nuchtere toestand voldoende glucose te produceren om glucosespiegels op peil te houden; in combinatie met een slechte insulineklaring, treden hierdoor snel hypoglykemieën op. Vanwege dit hogere risico op hypoglykemieën is frequente controle van de bloedsuikers onontbeerlijk in de behandeling van DM2 bij patiënten met cirrose.3 Aangezien patiënten met levercirrose en DM2 vaak aan complicaties van de leverziekte overlijden, maar wel een gunstig cardiovasculair profiel hebben, lijkt cardiovasculaire risicomanagement van secundair belang.27

Conclusie

DM2 komt veel voor bij patiënten met levercirrose en ontwikkelt zich in een toestand van insulineresistentie en inflammatie. Door de complexe interactie van beide ziektebeelden is het klinisch moeilijk te bepalen wat oorzaak en wat gevolg is.

Het beloop van cirrose is altijd ernstiger indien de patiënt tevens DM2 heeft. Door een versnelde achteruitgang van de leverfunctie en een verhoogde gevoeligheid voor infecties overlijden patiënten met cirrose en DM2 vooral aan leverfalen en complicaties daarvan, en zelden aan cardiovasculaire aandoeningen.

Het is niet ondenkbaar dat behandeling van insulineresistentie en DM2 bij cirrose de overleving van deze patiënten verbetert. Wij adviseren daarom bij patiënten met cirrose halfjaarlijks nuchter en postprandiaal een glucosewaarde te bepalen.

Leerpunten

• Diabetes mellitus komt veel voor bij patiënten met levercirrose; enerzijds kan diabetes via niet-alcoholische steatohepatitis tot levercirrose leiden, anderzijds komt bij patiënten met alcoholische of virale cirrose diabetes veel voor.

• Bij patiënten met cirrose leidt diabetes tot een hogere mortaliteit, voornamelijk ten gevolge van leverfalen.

• Behandeling van diabetes bij patiënten met cirrose zou theoretisch de overleving van deze patiënten kunnen verbeteren.

• Bij de behandeling van diabetes gecompliceerd door leverfalen verdienen vooral kortwerkende middelen de voorkeur.

Uitleg

Orale glucosetolerantietest

Herhaalde metingen van de glucosewaarde in veneus bloed tussen 0-2 h na orale inname van 75 g glucose, om de insulinerespons te objectiveren.

Gestoorde glucosetolerantie

Inadequate insulinerespons op glucose, zich uitend in een hoge glucosewaarde (≥ 7,8 mmol/l) 2 h na de orale glucosebelastingtest.

Stellaatcel

Bij beschadiging van leverweefsel ondergaat de stellaatcel (‘fat-storing cel’, itocel, peri- of parasinusoidale cel) een proces van transdifferentiatie, vaak ook activatie genoemd. Dit proces staat centraal in de ontwikkeling van leverfibrose: de geactiveerde stellaatcel prolifereert en produceert grote hoeveelheden extracellulaire matrixeiwitten.

Child-pugh-classificatie

De child-pugh-classificatie wordt gebruikt om de prognose van chronische leverziekte in te schatten. Afhankelijk van scores voor de serumwaarden van bilirubine en albumine, de protrombinetijd, en het al dan niet aanwezig zijn van ascites en hepatische encefalopathie wordt onderscheid gemaakt in klasse A (score: 5-6), B (score: 7-9) en C (score: 10-15), waarbij de 1-jaarsoverleving varieert van > 70% in klasse A tot < 30% in klasse C.

Hyperinsulinemische ‘clamp’-techniek

Via een infuus wordt continu insuline toegediend. De te verwachten daling van de bloedsuikerspiegel wordt voorkomen door gelijktijdige infusie van glucose en op geleide van frequente bloedsuikermetingen kan de glucoseconcentratie exact op het gewenste (meestal normale) niveau worden gehandhaafd (‘geclampt’). Na verloop van enige tijd, meestal 60-90 min, zal een nieuwe evenwichtssituatie ontstaan met een constante hogere insulineconcentratie en een vrij constante glucose-infusie. Een hoge plasma-insulinespiegel is nodig om de endogene glucoseproductie in de lever vrijwel volledig te onderdrukken. De hoeveelheid geïnfundeerde glucose per tijdseenheid is dan gelijk aan de hoeveelheid door de weefsels opgenomen glucose en dus een maat voor de insulinegevoeligheid. De infusiesnelheid wordt meestal uitgedrukt in mg/kg/min en aangeduid als M-waarde (metaboliseringssnelheid met betrekking tot glucose).

Homa-ir

Afkorting voor ‘homeostasis model assessment for insulin resistance’; de HOMA-IR wordt berekend door: de nuchtere insulinewaarde in μmol/l x nuchtere glucosewaarde/22,5.