Dengue: een toenemend risico voor reizigers naar tropische en subtropische landen

Dengue is wereldwijd de belangrijkste door muggen overgedragen virale infectieziekte. Het denguevirus veroorzaakt op dit moment ongeveer 50-100 miljoen infecties per jaar. Dat is een circa 30-voudige toename in de afgelopen 50 jaar.1 De stijging in de incidentie van dengue wordt vooral veroorzaakt door de toenemende geografische verspreiding van de vector, de mug Aedes aegypti, mede als gevolg van klimaatverandering, de toename van urbanisatie, internationaal reizigers- en handelsverkeer en inadequate gezondheidszorg in gebieden waar het virus voorkomt.1,2

Dengue is endemisch in de meeste tropische en subtropische landen. Veel van deze landen zijn populaire toeristische bestemmingen. Verschillende studies hebben laten zien dat dengue de op één na belangrijkste oorzaak is van ziekenhuisopname bij reizigers.2-5 In dit artikel geven wij een overzicht van de epidemiologie, pathogenese, ziekteverschijnselen, diagnostiek en behandeling van dengue.

Epidemiologie

Incidentie De incidentie van dengue neemt wereldwijd sterk toe. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat er op dit moment 2,5 miljard mensen (40% van de wereldbevolking) risico lopen op een dengue-infectie.1 De meeste infecties treden op in Zuidoost-Azië en in Midden- en Zuid-Amerika (figuur 1). In de afgelopen jaren neemt het aantal landen waar dengue voorkomt steeds sterker toe.1 Het jaar 2008 was het ernstigste ‘denguejaar’ ooit op het Amerikaanse continent.6 De WHO verwacht dat de geografische verspreiding van het virus de komende jaren verder zal toenemen.

Reizigers Volgens gegevens van het ‘GeoSentinel Surveillance Network’ behoort dengue tot de belangrijkste oorzaken van koorts bij reizigers uit subtropische gebieden.7 Het Europese netwerk van geïmporteerde infectieziekten (TropNetEurop) heeft tussen januari 1999 en december 2008 in totaal 1.284 denguegevallen geïdentificeerd onder Europese reizigers.8 De meeste gevallen van dengue komen voor bij reizigers afkomstig uit Azië en Latijns Amerika.8,9

Het aantal dengue-infecties onder reizigers ligt in werkelijkheid waarschijnlijk veel hoger dan hierboven geschetst, omdat dengue in veel Europese landen – waaronder Nederland – geen meldingsplichtige ziekte is. Daarnaast wordt de diagnose vaak niet gesteld door het aspecifieke ziektebeeld van de infectie.2,10 Een studie onder 447 Nederlandse reizigers naar Azië in 1991-1992 liet een ‘attack rate’ van 3% zien.11 Dit betekent dat de incidentie van dengue onder reizigers net zo hoog kan zijn als die van malaria (zonder profylaxe) of hepatitis A.2

Virus en vector

Denguevirussen zijn enkelstrengs-RNA-virussen, behorend tot het genus Flavivirus van de familie Flaviviridae. Flavivirussen worden overgedragen via teken- of muggenbeten.12 Dengue wordt overgedragen door muggen van het genus Aedes, voornamelijk Aedes aegypti. Deze mug komt voor in een zone tussen 35° noorder- en zuiderbreedte en is goed aangepast aan stedelijke omgevingen. De muggen planten zich voort in stilstaand water, vooral op plaatsen waar regenwater zich ophoopt, zoals in oude autobanden, blikjes, bloempotten en emmers.13 De muggen kunnen drager van het virus worden door verticale transmissie of wanneer ze zich voeden met bloed van een persoon met een acute dengue-infectie. Na een bloedmaal vindt virusreplicatie plaats in de speekselklieren van de mug en na 8 tot 10 dagen is de mug in staat om het virus over te dragen.14

Pathogenese

Transmissie en virusreplicatie Nadat een besmette mug een persoon heeft gebeten komt het virus in de huid terecht. Gedurende de eerste 24 h na inoculatie vindt virusreplicatie plaats in langerhanscellen; dit zijn dendritische cellen in het epitheel van de huid. Figuur 2 toont een schematische weergave van de levenscyclus van het virus. Het virus bindt aan receptoren op het oppervlak van deze cellen, wordt geïnternaliseerd via endocytose, en komt zo in intracellulaire vacuolen (endosomen) terecht.12,15

De enigszins zure omstandigheden in endosomen induceren een fusiereactie tussen het virale membraan en het endosomale membraan. Hierdoor wordt het virale RNA afgegeven in het cytosol van de cel. Na replicatie van het RNA en translatie van eiwitten worden nieuwe, immature, virusdeeltjes gevormd in het endoplasmatisch reticulum van de cel. De virusdeeltjes verlaten vervolgens de cel door exocytose.12,15 Hierna verspreiden de virusdeeltjes zich naar monocyten en macrofagen, waar verdere replicatie van het virus plaatsvindt.

‘Antibody-dependent enhancement of disease’ Er zijn vier serotypen van het denguevirus die elk een spectrum van ziektebeelden kunnen veroorzaken, variërend van asymptomatische infectie of een koortsige ziekte (klassieke dengue of ‘dengue fever’, DF) tot hemorragische koorts (‘dengue-hemorrhagic fever’, DHF), die soms leidt tot shock (dengue-shocksyndroom, DSS) en dan een fataal beloop kan hebben. Het ziektebeloop is afhankelijk van de leeftijd, voedingstoestand, immuunstatus en genetische eigenschappen van de patiënt.16

Antilichamen gevormd tijdens een eerste infectie lijken levenslange bescherming te bieden tegen herinfectie met hetzelfde serotype. Kruisbescherming tegen andere serotypen daarentegen is onvolledig en tijdelijk.12,14 Bij een herinfectie met een ander serotype of bij een primaire infectie van zuigelingen die maternale antistoffen tegen het denguevirus hebben, bestaat een verhoogd risico op DHF.17,18 Dit wordt veelal verklaard door zogenoemde ‘antibody-dependent enhancement’ (ADE) van de ziekte.17-19

Deze hypothese stelt dat pre-existerende antistoffen zorgen voor een verhoogde opname van virusdeeltjes in monocyten of macrofagen via interactie met Fc-receptoren. Aangezien het gaat om heterologe, niet-neutraliserende antistoffen resulteert dit in hoge virustiters en de aanmaak van grote hoeveelheden cytokines. Dat zijn vooral interleukine(IL)-2, IL-10, interferon-γ en tumornecrosefactor(TNF)-α. Deze cytokines kunnen endotheelcelschade veroorzaken die, samen met trombocytopenie en consumptie van de stollingsfactoren, uiteindelijk leidt tot plasmalekkage en hemorragische verschijnselen.16,18

Klinische aspecten

Ziekteverschijnselen

De WHO heeft definities opgesteld van de klinische syndromen van dengue (DF, DHF en DSS) (tabel 1). Omdat er kritiek is op deze classificatie (“rigide, onvolledig, onderschatting van de ernst van DF”),20,21 geven wij hier een beschrijving van de meest voorkomende klachten bij een symtomatische dengue-infectie. Een gereviseerde classificatie van dengue-syndromen is in voorbereiding door de WHO.

Klassieke dengue DF is een acute koortsige ziekte met minstens 2 van de volgende symptomen: hoofdpijn, retro-orbitale pijn, spierpijn, gewrichtspijn, huiduitslag, hemorragische manifestaties of leukopenie. De koorts stijgt snel en duurt gemiddeld 5-7 dagen. Ongeveer de helft van de patiënten heeft een lichte splenomegalie, vergrote lymfeklieren en een maculopapulaire uitslag,12,14 die rond dag 5 ontstaat, vaak vlak na het afnemen van de koorts, en gemiddeld 2-4 dagen duurt (figuur 3).

Ook kunnen trombopenie en hemorragische manifestaties voorkomen, zoals petechiën, tandvleesbloeding, neusbloeding, menorragie, hematurie of maag-darmbloedingen. Zeldzame complicaties zijn myocarditis, leverinsufficiëntie en encefalitis.12,14,16 Meestal is de verwekker binnen 2 weken uit het lichaam verdwenen. Herstel kan moeizaam gaan, door asthenie of langdurige depressie. Tabel 2 laat de klinische manifestaties van 219 reizigers zien, geregistreerd door TropNetEurop.5

Dengue-hemorragische-koorts en dengue-shocksyndroom Er zijn 4 gradaties van DHF gedefinieerd op basis van de klinische manifestaties (zie tabel 1). Het ziektebeeld is in de eerste dagen ongeveer hetzelfde als bij klassieke dengue. DHF ontstaat meestal vlak na het afnemen van de koorts (rond dag 5-7). Kenmerken zijn trombocytopenie (< 100.000/mm³), hemorragische manifestaties, plasmalekkage en een positieve tourniquettest.16 Plasmalekkage is te herkennen door hemoconcentratie (hematocriet > 20% boven normaalwaarde), pleuravocht, ascites of hypoproteïnemie.

Braken en hepatomegalie worden bij ongeveer 60% van de DHF-patiënten waargenomen.16 Acute abdominale pijn houdt sterk verband met DHF en komt voor bij 50% van de patiënten. Oorzaken hiervan zijn onder andere aantasting van de lever, acute acalculeuze cholecystitis en maag-darmbloedingen.22 In geval van circulatoire insufficiëntie spreekt men van DHF graad III en IV, ook wel DSS genoemd. Algemene tekenen van shock zijn een snelle en zwakke pols, lage bloeddruk, klamme extremiteiten, hypothermie, en verwardheid.12,14,16 Naar schatting 500.000 mensen krijgen jaarlijks DHF. De sterftecijfers zijn sterk afhankelijk van tijdige herkenning en de geboden medische zorg en variëren van 0,2 tot 20%.10,16

Diagnose

De diagnose van dengue wordt gesteld op basis van de ziekteverschijnselen, lichamelijk onderzoek en algemeen bloedonderzoek. De incubatieperiode van dengue is 3 tot maximaal 14 dagen; dengue kan dus worden uitgesloten als symptomen ontstaan 2 weken nadat de patiënt het endemische gebied heeft verlaten.2,10 Koorts die langer dan 10 dagen duurt sluit dengue in het algemeen ook uit.

Een combinatie van huiduitslag, spierpijn, trombopenie of leukopenie en stijging van transaminases is indicatief voor dengue.23 Een meer dan drievoudige stijging in transaminases gaat gepaard met spontane bloedingen en wordt gezien bij ernstige vormen van dengue.22,24 Bij DHF of DSS treedt tussen de 3e en 8e dag een daling op van het aantal trombocyten (< 100,000/mm³) en een stijging van de hematocriet van 20% of meer op.16

Bij vermoeden van een secundaire dengue-infectie adviseren wij elke 12-24 h een compleet bloedbeeld te bepalen zodat de ontwikkeling van DHF vroegtijdig kan worden herkend.2,25 De tourniquettest is een nuttige methode om de capillaire fragiliteit en trombocytopenie te meten, maar kan niet worden gebruikt voor het vaststellen van de ernst van de ziekte.5,21 In de differentiaaldiagnose dienen ook andere infecties meegenomen te worden die een ongedifferentieerde acute koortsige ziekte kunnen veroorzaken (tabel 3).

Dengue laboratoriumonderzoek De diagnose ‘dengue’ kan gesteld worden op basis van virusisolatie, moleculaire detectie met PCR en serologisch onderzoek. Bij de diagnose zijn twee fasen van belang: de viremiefase die gepaard gaat met koorts en de daarop volgende fase waarin de koorts afneemt. In de eerste fase is diagnose alleen mogelijk op basis van PCR of virusisolatie, daarna kan men ook serologisch onderzoek met ELISA of hemagglutinatieremming verrichten (figuur 4).18

Tijdens een primaire infectie stijgt de IgM-antistoftiter 4-5 dagen na het ontstaan van koorts; IgG antistoffen zijn detecteerbaar na 6-10 dagen. Een viervoudige titerstijging van IgM of IgG in gepaarde serummonsters bevestigt de diagnose. Hoge IgG-titers vroeg in het ziekteproces kunnen duiden op een secundaire infectie.16 Serologische testen kunnen vals-positieve uitslagen geven, onder meer door kruisreactiviteit met andere flavivirussen; vaccinatie tegen gele koorts is hierbij een belangrijke factor.2,12,25

In Nederland kunnen dengue-antistoffen aangetoond worden in de volgende laboratoria: het Erasmus MC en het Zuiderziekenhuis te Rotterdam, het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven en het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam.26

Behandeling en preventie

Therapie Er is geen specifieke therapie voor dengue. Behandeling bestaat uit ondersteunende maatregelen, afhankelijk van de symptomen. Bij klassieke dengue adviseert men bedrust, ruime vochtopname en een koortswerend middel. Salicylaten en NSAID’s moeten worden vermeden in verband met de verhoogde bloedingsneiging. Patiënten moeten goed worden geïnformeerd over de alarmsymptomen van DHF en DSS, zoals buikpijn. Patiënten met een trombocytengetal < 100.000/mm³ worden meestal opgenomen, omdat zij een verhoogde kans hebben op het ontstaan van DHF.2 Een van de belangrijkste levensreddende acties is een tijdige intraveneuze vochttoediening (0,9% NaCl of Ringerlactaat).2,16,25 Uitgebreide richtlijnen voor de behandeling van DHF zijn beschikbaar bij de WHO.16

Preventie Aangezien er nog geen vaccin is tegen dengue, bestaan preventieve maatregelen vooral uit het gebruik van bedekkende kleding en diëthyltoluamide (DEET)-bevattende middelen. Aangezien Aedes-muggen met name overdag actief zijn, geeft het gebruik van klamboes in de avond en nachturen geen afdoende bescherming.26

In tegenstelling tot malaria, komt dengue vooral voor in stedelijke gebieden. Het piekseizoen valt samen met het regenseizoen; dat is juni-november op het noordelijk, januari-april op het zuidelijk halfrond. Echter, het hele jaar bestaat er kans op transmissie in gebieden waar dengue endemisch is. Daarom moet men altijd adviezen voor preventieve maatregelen geven.9 Uitgebreide en actuele informatie over dengue-endemische gebieden en preventieve maatregelen is beschikbaar bij de Centers for disease control and prevention (CDC, http://wwwnc.cdc.gov/travel/).

Klimaatverandering en dengue

Temperatuurstijging en de vector

In het rapport ‘Climate Change 2007: Impacts, Adaptation and Vulnerability’, concludeert het ‘Intergovernmental Panel on Climate Change’ (IPCC) dat de opwarming van de aarde een toename van de incidentie van dengue kan veroorzaken.27 Een hogere temperatuur – zelfs een geringe toename van 2°C – leidt tot een verlenging van de levensduur van de mug en een verkorting van de incubatieperiode van het dengue-virus in de mug. Dit zal in endemische gebieden leiden tot een toename van het aantal geïnfecteerde muggen en het aantal gevallen van dengue. Bovendien creëert de globale temperatuurstijging gunstige omstandigheden voor de verspreiding van de vector naar gebieden waar deze zich nog niet gevestigd had.28,29

Hoewel er dus een duidelijk verband lijkt te zijn tussen globale temperatuurstijging en de toename van de incidentie van dengue, geven sommige deskundigen aan dat vooral andere factoren een rol spelen. Voor malaria, bijvoorbeeld, is bekend dat economische factoren, de omgeving, menselijk gedrag en de ecologie en het gedrag van de vector samen dominante factoren voor transmissie zijn, meer dan het klimaat alleen.30 Bij recente dengue-epidemieën waren vooral tekortkomingen in de openbare gezondheidszorg bepalend voor het beloop van de ziekte bij individuele patiënten en voor de verspreiding van de ziekte in de populatie. Goede preventieve maatregelen vormen daarom de meest effectieve strategie om de gevolgen van klimaatsveranderingen op dengue-transmissie tegen te gaan.30-32

Dengue ook in Nederland?

Incidenteel worden tijgermuggen (Aedes albopictus) gesignaleerd in Nederland, bijvoorbeeld bij bedrijven die vanuit Zuid-China de plant ‘lucky bamboo’ importeren.26 Gezien de veranderende klimatologische omstandigheden in Nederland, samen met het internationale reizigers- en handelsverkeer, is het niet ondenkbaar dat de vector zich in Nederland zal vestigen. Dit betekent dat men ook in Nederland incidenteel een dengue-infectie zou kunnen oplopen. Echter, het is onwaarschijnlijk dat deze potentiële lokale transmissie tot endemiciteit zal uitgroeien, onder andere dankzij de efficiënte infrastructuur van riolering en afwatering en de kwaliteit van de openbare gezondheidszorg in Nederland.30-32

Conclusie

Dengue is endemisch in ongeveer 100 landen waaronder vele toeristische bestemmingen. De incidentie van dengue stijgt progressief, en toenemende aantallen toeristen zullen dengue één of meerdere keren dengue oplopen, zolang er geen vaccin beschikbaar is. Het is daarom belangrijk dat zorgverleners op de hoogte zijn van de geografische verspreiding en het klinische beeld van DF, DHF en DSS en dat zij deze informatie verstrekken aan reizigers. Ook dient dengue betrokken te worden in de differentiaaldiagnose bij symptomatische patiënten die zijn teruggekeerd uit gebieden waar dengue endemisch is.

leerpunten

• Het denguevirus wordt overgedragen door muggen, voornamelijk door Aedes aegypti.

• Het ziektebeeld van dengue varieert van een asymptomatische infectie of koortsige ziekte (‘klassieke dengue’) tot hemorragische koorts, die in ernstige situaties kan leiden tot shock, soms met dodelijke afloop.

• De behandeling bestaat uit ondersteunende maatregelen, waaronder intraveneuze vochttoediening.

• De incidentie en geografische spreiding van dengue is sterk toegenomen, onder andere door de globale klimaatverandering.

• Dengue is een toenemend risico voor internationale reizigers.

• Zorgverleners zullen steeds vaker patiënten met dengue in hun praktijk tegenkomen.