Delirium door stijging van clozapinespiegels tijdens ontstekingsreactie

Clozapine is een werkzaam antipsychoticum dat in Nederland toegepast wordt bij therapieresistente vormen van schizofrenie. Clozapine wordt gerekend tot de atypische antipsychotica, omdat de kans op extrapiramidale stoornissen kleiner is dan bij andere (typische) antipsychotica. Het toepassingsgebied van clozapine wordt beperkt door het optreden van agranulocytose. Vorig jaar schreef Kahn in dit tijdschrift een uitgebreid overzicht van de atypische antipsychotica en clozapine.1

De meest voorkomende bijwerkingen van clozapine zijn slaperigheid, moeheid, duizeligheid, hoofdpijn, speekselvloed, gewichtstoename en tachycardie. Vooral in het begin van de therapie of bij te snelle dosisverhoging kunnen anticholinerge verschijnselen optreden, zoals droge mond, accommodatiestoornissen, mydriasis en orthostatische hypotensie.2 3 Clozapine wordt gemetaboliseerd via cytochroom P450-1A2 en -3A4 tot de metabolieten desmethylclozapine en clozapine-N-oxide.4 Gebruik van geneesmiddelen die deze isoënzymen remmen, zoals cimetidine en fluvoxamine, kunnen leiden tot een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van clozapine, tot meer dan 10 maal de oorspronkelijke waarde in geval van fluvoxamine.5 Naast geneesmiddelen kunnen componenten in voedings- of genotsmiddelen, en pathofysiologische processen het metabolisme van geneesmiddelen beïnvloeden.6-8

Een clozapine-intoxicatie kan zich uiten in stoornissen van het centrale zenuwstelsel, zoals verwardheid, convulsies, delirium en coma. Deze verschijnselen worden veroorzaakt door sterk toegenomen anticholinerge effecten.

De Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) registreert en onderzoekt in Nederland in opdracht van de overheid meldingen van vermoede geneesmiddelbijwerkingen. In de periode januari 1999-mei 2000 ontving Stichting LAREB 5 meldingen van op clozapine ingestelde patiënten bij wie een ontstekingsreactie gepaard ging met toxische clozapinespiegels en een delirium (tabel). Hier volgt een beschrijving van de ziektegeschiedenissen.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 63-jarige schizofrene man, bekend wegens chronische obstructieve longziekte (COPD), gebruikte van 1993 tot 1997 clozapine. De comedicatie bestond uit lorazepam en oxazepam. De bloedspiegels van deze patiënt varieerden van 150 tot 350 ?g/l clozapine en van 100 tot 200 ?g/l desmethylclozapine, bij een dosering van 200 tot 350 mg per dag. In het betreffende psychiatrisch ziekenhuis werd voor zowel clozapine als desmethylclozapine een therapeutisch gebied gehanteerd van 100-600 ?g/l. In 1995 en 1996 trad 3 maal een luchtweginfectie op met koorts. Tijdens deze perioden bleken de spiegels van clozapine en de actieve metaboliet desmethylclozapine sterk verhoogd. Tijdens de eerste periode ontstond na een dag met meer hoesten en meer benauwd-zijn, binnen enkele uren een beeld met verminderd bewustzijn en desoriëntatie in tijd, plaats en persoon. Een gesprek was niet mogelijk, patiënt kon de aandacht niet concentreren. Hij was tachypnoïsch en gebruikte de hulpademhalingsspieren. Over alle longvelden werden bronchitische geruisen gehoord met een sterk verlengd expirium. Er bestond cyanose. De temperatuur bedroeg 38,7°C. Bij dit beeld werd een clozapinespiegel gemeten van 1953 ?g/l en een desmethylclozapinespiegel van 588 ?g/l, waarop het clozapinegebruik gestaakt werd. Het delirium verdween daarna geleidelijk in 3 dagen. Patiënt werd behandeld met een kuur amoxicilline. Tijdens de volgende twee luchtweginfecties waren de hoogst gemeten clozapinespiegels respectievelijk 835 ?g/l en 675 ?g/l. De daarbij gemeten desmethylclozapinespiegels waren respectievelijk 265 ?g/l en 285 ?g/l. Bij deze twee infecties bleef de psychische toestand van patiënt stabiel. Telkens werd op basis van het klinische beeld de toediening van clozapine tijdelijk gestaakt. Na enkele dagen keerde de clozapinespiegel terug naar normale waarden.Vanwege de variabele bloedspiegels werd de therapie begin 1997 gewijzigd in olanzapine.

Patiënt B, een 54-jarige schizofrene man, werd sinds enige jaren behandeld met clozapine in doseringen variërend van 500 tot 700 mg per dag. Ten tijde van het optreden van de spiegelstijging gebruikte de patiënt 700 mg per dag. Daarnaast gebruikte hij dagelijks omeprazol, ascorbinezuur, lactulose, bisacodyl, acenocoumarol, diazepam, haloperidol, lorazepam, levomepromazine en promethazine. Bij deze patiënt varieerden de bloedspiegels van 250 tot 500 ?g/l clozapine en van 250 tot 600 ?g/l desmethylclozapine. Na frequent en veel braken ten gevolge van oesofagitis ontstond een aspiratiepneumonie met temperatuurverhoging (38,1°C). De thoraxfoto liet diffuse, waarschijnlijk interstitiële longafwijkingen in beide longvelden zien met infiltratieve afwijkingen, dat is een beeld dat past bij aspiratie van maagzuur. De patiënt werd behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur. Tijdens dit beeld bestond een ernstig delirium. Het clozapinegebruik werd direct gestaakt en de bloedspiegels werden bepaald. Er was een sterke spiegelstijging tot 1580 ?g/l clozapine en 1095 ?g/l desmethylclozapine. Na 2 dagen was het delirium verdwenen. De spiegels waren op dat moment 405 ?g/l clozapine en 460 ?g/l desmethylclozapine, waarop de behandeling met clozapine werd hervat. Na 3 maanden toonde de thoraxfoto geen afwijkingen meer.

Patiënt C, een 41-jarige schizofrene man, werd sinds een half jaar behandeld met clozapine 600 mg per dag. De clozapinespiegels van deze patiënt varieerden van 120 tot 200 ?g/l. Desmethylclozapinespiegels werden niet bepaald. Als comedicatie werd lorazepam gebruikt. Patiënt had buikklachten en koorts (39,1°C). Bij de anamnese viel op dat hij zijn zinnen niet kon afmaken. Hij gaf aan dat het denken hem veel moeite kostte. Er bestonden een aandacht- en een denkstoornis. De clozapinespiegel was 630 ?g/l. Het delirium en de relatief sterk verhoogde spiegel waren aanleiding voor het tijdelijk stoppen van de clozapine. Patiënt werd met het vermoeden van een appendicitis naar de chirurg verwezen. Gezien zijn klinische beeld werd hij in eerste instantie conservatief behandeld. Na behandeling keerde de clozapinespiegel terug naar de voor deze patiënt normale waarde. Na enkele weken volgde appendectomie. De diagnose ‘appendicitis’ werd bevestigd door pathologisch onderzoek (‘De appendix toont in het door bind- en vetweefsel geoblitereerd lumen, in de wand en in de serosa verspreid rondkernig ontstekingsinfiltraat. In de serosa focaal zeer vele histiocyten. Het beeld past bij een late fase van een doorgemaakt ontstekingsproces’).

Patiënt D, een 45-jarige schizofrene man, gebruikte sinds minstens 3 jaar clozapine. Daarnaast gebruikte hij iedere dag lorazepam, oxazepam en perfenazine. Bij deze patiënt varieerden de bloedspiegels van 200 tot 250 ?g/l clozapine en 150 tot 200 ?g/l desmethylclozapine, bij een dosering van 275 mg per dag. Omdat hij sinds enige dagen klachten had van buikpijn, koorts (38,4°C), braken en diarree en er een palpabele weerstand rechts in de onderbuik was, werd hij met het vermoeden van een appendiculair infiltraat verwezen naar de chirurg. Op het moment van verwijzen waren er geen aanwijzingen voor een delirium. Bij opname werd 455 ?g/l clozapine en 240 ?g/l desmethylclozapine bepaald. Patiënt werd conservatief behandeld. In de daaropvolgende dagen ontstond een niet nader omschreven verslechtering van zijn toestand. Twee dagen na opname waren de clozapine- en desmethylclozapinespiegels respectievelijk 1080 en 460 ?g/l. Na dosisverlaging van clozapine herstelde de patiënt snel zonder verdere complicaties. De clozapinespiegel was na 11 dagen gedaald tot 170 ?g/l. Na enkele maanden werd een appendectomie à froid verricht. Bij operatie bleek echter nog een ontstekingstumor aanwezig. Pathologisch onderzoek toonde een appendix met uitgebreide recidiverende, fibroserende, peri-appendicitis met reuzencelreactie, mogelijk na een eerdere ruptuur. In de appendix zelf bevond zich geen actieve ontsteking meer.

Patiënt E, een 42-jarige man met diabetes, werd sinds 4 jaar behandeld met onder meer clozapine 600 mg per dag vanwege een schizoaffectieve stoornis en een ‘borderline’-persoonlijkheidsstoornis. Zijn overige dagelijkse medicatie bestond uit dehydrobenzperidol, gewone en isofane insuline, lorazepam, lormetazepam, alprazolam, omeprazol, cisapride, antacidumsuspensie, oxybutynine en paroxetine. Patiënt was ingesteld op een clozapinespiegel variërend tussen 200 en 400 ?g/l bij een desmethylclozapinespiegel van 150 tot 200 ?g/l. Drie dagen na een automutilatie presenteerde de patiënt zich met rafelige, ernstig ontstoken snijwonden bij de achillespezen. Hij werd behandeld met een kuur flucloxacilline. De volgende dag werd een clozapinespiegel gemeten van 945 ?g/l bij een desmethylclozapinespiegel van 485 ?g/l. Een delirium kon bij deze patiënt niet worden onderscheiden van het onderliggende, sterk wisselende, psychiatrische ziektebeeld. De clozapine werd gedurende één etmaal gestaakt, en daarna hervat, vervolgens werden de bloedspiegels na 9 dagen opnieuw bepaald. De clozapinespiegel bedroeg toen 475 ?g/l, de desmethylclozapinespiegel 275 ?g/l. Na 4 weken waren de wonden bij deze diabetespatiënt gesloten.

beschouwing

Causaliteit

Een causale relatie tussen delirium en een snelle stijging van de clozapinespiegels is aannemelijk. Een delirium kan door vele lichamelijke aandoeningen (waaronder infecties, koorts) en een groot aantal geneesmiddelen worden teweeggebracht. Van alle geneesmiddelen zijn de anticholinerg werkzame middelen de meest gerapporteerde oorzaak van een delirium.9 10 Bij een delirium kunnen alle aspecten van het psychische functioneren aangedaan zijn (patiënt A en B), vaak echter treedt niet het volledige beeld op (patiënt C). De oorzaak is meestal multifactorieel. Bij patiënt B zou de ernstige longontsteking bijgedragen kunnen hebben aan het ontstaan van het delirium. Naast clozapine gebruikten enkele patiënten ook nog andere geneesmiddelen met anticholinerge eigenschappen (patiënt B: levomepromazine en promethazine; patiënt D: perfenazine en patiënt E: oxybutynine en paroxetine). Het verminderen en het verdwijnen van het delirium bij het normaal-worden van de clozapinespiegels doen een oorzakelijk verband vermoeden.

Een oorzakelijk verband tussen clozapine-intoxicatie en infectie dan wel ontstekingsreactie in de beschreven ziektegeschiedenissen is eveneens aannemelijk. De clozapinespiegels vertoonden een aanzienlijke stijging kort na het ontstaan van de eerste ziekteverschijnselen. Voor en na het intercurrente ziektebeeld was er bij alle patiënten een stabiele uitgangssituatie. Bij een bepaalde dagdosis clozapine bereikten zij een relatief constante spiegel, die zich binnen het therapeutisch gebied bevond. Ook het opnieuw stijgen van de clozapinespiegel (patiënt A) bij een herhaalde ontsteking kan op een oorzakelijk verband duiden. Andere mogelijke oorzaken voor het optreden van dergelijke snelle spiegelstijgingen werden niet gevonden.

Onderdiagnostiek

De beschreven waarnemingen zijn een selectie uit meerdere overeenkomstige ziektegeschiedenissen binnen een psychiatrisch ziekenhuis. Sinds het optreden van het eerste delirium bij patiënt A, paste het ziekenhuis zijn beleid aan en werden bij alle clozapinegebruikers tijdens een vermoedelijke infectie en koorts nauwgezet de clozapinespiegels gevolgd. Ten gevolge van dit actieve beleid nam men herhaaldelijk soortgelijke ziektegeschiedenissen waar. Mogelijk duidt dit op een hoge incidentie. Toch is stijging van de clozapinespiegel en delirium tijdens een ontstekingsproces tot op heden niet beschreven in de literatuur. Er is dan ook mogelijk onderdiagnostiek. Dit is verklaarbaar, aangezien bloedspiegels niet bij alle clozapinegebruikers worden bepaald. Ook wanneer clozapinespiegels wel worden bepaald, gebeurt dit vaak met langere tussenpozen, waardoor een voorbijgaande spiegelstijging tijdens een periode van ontsteking gemist kan worden. Daarnaast kunnen de intoxicatieverschijnselen worden toegeschreven aan de infectieverschijnselen of aan het onderliggend psychiatrisch ziektebeeld, waardoor de diagnose ‘delirium’ wordt gemist.11 Deze situatie kan met name optreden wanneer de behandeling van somatische aandoeningen niet plaatsvindt in samenwerking met de betrokken psychiater. Zelfs wanneer het delirium herkend wordt en tevens verhoogde clozapinespiegels gemeten worden, is het de vraag of de causale relatie gelegd wordt tussen de ontstekingsreactie en de clozapine-intoxicatie.

Mechanisme

Het ontstaan van delirium als gevolg van snelle stijging van clozapinespiegels is mechanistisch te verklaren. Delirium is een bekend intoxicatieverschijnsel van clozapine en kan worden verklaard door de toegenomen anticholinerge effecten op het centrale zenuwstelsel bij toxische spiegels.12 Het mechanisme van de hier beschreven spiegelstijgingen van clozapine tijdens infectie is niet bekend. Eén van de mogelijke verklaringen is beïnvloeding van het cytochroom P450-enzymsysteem, dat betrokken is bij de afbraak van geneesmiddelen. Clozapine wordt gemetaboliseerd met behulp van het enzym cytochroom P450-1A2 en -3A4.13-15

Dierexperimentele onderzoeken tonen aan dat zowel infecties als een geïsoleerde, door endotoxine geïnduceerde koortsreactie de hoeveelheid en de activiteit van cytochroom P450 kunnen remmen. Ook van verschillende cytokinen, waaronder interleukine-1 en interferon, is aangetoond dat ze de hoeveelheid en de activiteit van cytochroomenzymen doen dalen.16-19 Deze inhibitie van het cytochroom-P450-metabolisme leidt via een verminderde eliminatie tot verhoging van spiegels van geneesmiddelen. Eén van de onderzoeken toont inderdaad aan dat de klaring van fenacetine door cytochroom P450-1A2 sterk afneemt bij zowel infectie als bij door endotoxine geïnduceerde koorts.20 Ook bij mensen is inmiddels aangetoond dat door endotoxine geïnduceerde koorts de klaring van onder andere theofylline binnen enkele uren aanzienlijk kan verminderen, waarbij de plasmaspiegel stijgt. Theofylline wordt evenals clozapine voornamelijk door cytochroom P450-1A2 gemetaboliseerd.21 Hieruit kan worden afgeleid dat de waargenomen spiegelstijgingen van clozapine tijdens een periode van infectie mogelijk worden veroorzaakt door een tijdelijk sterk verminderd clozapinemetabolisme. Nader onderzoek is noodzakelijk om meer inzicht te verkrijgen in het achterliggend werkingsmechanisme van dit verschijnsel.

conclusie

De beschreven ziektegeschiedenissen laten zien dat infectie tijdens gebruik van clozapine gepaard kan gaan met een sterke spiegelstijging van clozapine en met delirium. Waarschijnlijk betreft het hier een anticholinerg delirium, een bekend intoxicatieverschijnsel van clozapine. Indien infectie optreedt tijdens gebruik van clozapine, dient de arts rekening te houden met de mogelijkheid van een clozapine-intoxicatie, zich uitend in een delirium. Het direct staken van clozapinetoediening op geleide van het klinische beeld en het bepalen van de clozapinespiegels zijn in dergelijke situaties van groot belang om nadelige gevolgen voor de patiënt te kunnen beperken.