De ziekte van Gaucher; nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van lysosomale stapelingsziekten

De ziekte van Gaucher is de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekte. Deze autosomaal recessief erfelijke ziekte ontstaat als gevolg van een verminderde activiteit van het lysosomale enzym glucocerebrosidase.1 Hierdoor ontstaat accumulatie van het glycosfingolipide glucosylceramide, ook glucocerebroside genoemd, in de lysosomen van macrofagen. Glucosylceramide is een natuurlijk tussenprodukt in de afbraak van gangliosiden en globosiden (gangliosiden en globosiden zijn normale membraancomponenten van onder meer bloedcellen). De afbraak van deze complexe glycosfingolipiden vindt plaats in de lysosomen. Vooral in macrofagen is dit kwantitatief een belangrijk proces vanwege de aanzienlijke aanvoer van membraanmateriaal afkomstig uit de ‘turnover’ van bloedcellen. Tijdens de lysosomale afbraak worden stapsgewijs de aangehechte suikers van de complexe glycosfingolipiden afgesplitst, waarbij uiteindelijk glucosylceramide ontstaat. Lysosomen van alle bestudeerde celtypen bevatten het enzym glucocerebrosidase, een hydrolase dat de splitsing van glucosylceramide tot glucose en ceramide katalyseert. Het gevormde ceramide wordt vervolgens gemetaboliseerd tot vetzuur en sfingosine, waarna deze hydrofobe produkten…