De ziekte van Behçet

Dames en Heren,

Ulceratieve afwijkingen aan de genitalia worden, vaak terecht, in verband gebracht met seksueel overdraagbare aandoeningen zoals herpes genitalis en syfilis. Er zou ook sprake kunnen zijn van zeldzamere, geïmporteerde ulceratieve venerische ziekten zoals ulcus molle, lymphogranuloma venereum of donovanose. Bij erosies of ulcera in het genitale gebied, zonder verdachte anamnese, moet echter ook aan niet-venerische oorzaken worden gedacht zoals de ziekte van Crohn, de ziekte van Behçet, de ziekte van Wegener, vasculitis, pyodermie, erythema multiforme, trauma, tuberculose, maligniteiten en erythema fixatum ten gevolge van geneesmiddelenovergevoeligheid. Vaak is het noodzakelijk de patiënt voor aanvullend onderzoek en behandeling naar een specialist te verwijzen.

In deze les willen wij aan de hand van de ziektegeschiedenis van drie vrouwelijke patiënten de ziekte van Behçet nader illustreren. Het ziektebeloop bestaat uit remissies en recidieven. Meestal duurt het jaren voordat de diagnose wordt gesteld: ten eerste omdat het volledige ziektebeeld zich vaak pas na verloop van enige tijd ontwikkelt en ten tweede omdat de symptomen vaak niet worden herkend. Niet alleen specialisten zoals gynaecologen, dermatologen en internisten, maar ook huisartsen zullen door de toenemende migratie vaker met dit ziektebeeld worden geconfronteerd.

Patiënt A, een 30-jarige Marokkaanse vrouw, bezocht een gynaecoloog elders wegens pijn en zwelling van de labia beiderzijds. Patiënte werd onder vermoeden van herpes genitalis door de huisarts eerder behandeld met aciclovir. Bij onderzoek werd een genitaal ulcus gezien met een doorsnede van 1,5 cm, waaruit gebiopteerd werd. Pathologisch onderzoek liet een niet-specifieke, ulcererende ontsteking zien. Herpes-simplexvirus(HSV)-IgM en -IgG werden niet gevonden en ook de HSV-kweek en de overige tests op seksueel overdraagbare aandoeningen waren negatief, inclusief HIV-test en serologisch onderzoek op lues. Omdat er anamnestisch sprake was van orale ulcera werd patiënte wegens vermoeden van de ziekte van Behçet naar ons ziekenhuis verwezen. Uit de verdere anamnese bleek dat patiënte sedert 3 jaar recidiverende pijnlijke orale aften had en genitale ulcera sedert 6 maanden. Daarnaast had patiënte gewrichtsklachten van polsen, handen en enkels. Behalve genoemde klachten gaf patiënte aan regelmatig last te hebben van koorts, hoofdpijn en pijnlijke rode plekjes op de onderbenen. De afgelopen drie jaar zou patiënte 20 kg zijn afgevallen. Sinds enige tijd had patiënte ook een vol gevoel in de bovenbuik links en klaagde zij over pijnlijke klieren in de hals. Er waren anamnestisch geen aanwijzingen voor oogafwijkingen of trombose. Wij zagen een cachectische patiënte met gegeneraliseerde lymfadenopathie, een splenomegalie en huidafwijkingen die op erythema nodosum leken. Bij onderzoek van de mondholte werd een oppervlakkig ulcus gezien ter plaatse van de tongpunt. De pathergietest (subcutaan injecteren van fysiologische zoutoplossing, waarna een papulopustel kan ontstaan) was negatief. Het laboratoriumonderzoek toonde geen duidelijke afwijkingen, de BSE was 10 mm/1e h. Op grond van de recidiverende orale aften, genitale ulcera en huidafwijkingen werd de diagnose ‘ziekte van Behçet’ gesteld. Uveïtis en neurologische afwijkingen (‘neuro-Behçet’) werden door de desbetreffende specialisten uitgesloten. Aanvullend internistisch onderzoek toonde een angio-immunoblastaire lymfadenopathie aan, waarschijnlijk secundair aan de ziekte van Behçet. Behandeling met colchicine had onvoldoende resultaat, zodat overgegaan werd op behandeling met ciclosporine en prednison, hetgeen leidde tot complete remissie van de ziekteverschijnselen. Ook de lymfadenopathie en de splenomegalie verdwenen na behandeling met deze combinatietherapie.

Patiënt B, een 38-jarige vrouw, afkomstig uit de Dominicaanse Republiek, werd gezien met intravaginale (1 cm grote), diep uitgeponste ulcera en een klein, pijnlijk ulcus ter plaatse van de vulva. Als medicatie gebruikte zij op dat moment aciclovir (wegens vermoeden van herpes genitalis) en diclofenac. Omdat patiënte werkzaam was geweest in de prostitutie, werd in eerste instantie gedacht aan een seksueel overdraagbare aandoening. In het verleden werd zij behandeld voor syfilis. Nu leverde venerologisch onderzoek geen bijzonderheden op, de HIV-test was negatief en de uitslagen van serologisch onderzoek op lues pasten bij een oude behandelde lues. Bij patiënte ontwikkelden zich ernstige hoofdpijnklachten en nieuwe, pijnlijke genitale ulcera. Omdat vermoed werd dat zij de ziekte van Behçet had, werd zij verwezen naar de internist. Patiënte gaf aan sinds 10 jaar recidiverende aften in de mond en pustuleuze huidafwijkingen te hebben. Ook maakte zij vier jaar geleden een periode door met oogontstekingen, genitale aften en hoofdpijn. Laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde BSE (64 mm/1e h), positieve antinucleaire antistoffen en een lage Hb-concentratie (6,2 mmol/l). Een biopsie uit een genitaal ulcus toonde een aspecifieke, ulceratieve ontsteking. De rechts gelokaliseerde, bonzende hoofdpijn persisteerde en ging gepaard met foto- en fonofobie, misselijkheid, braken en oogklachten (zwarte vlekken, lichtflitsen). De visus rechts was tijdelijk verminderd. Bij opname had patiënte behalve orale aften ook artralgie van knieën en armen, verminderde eetlust, gewichtsverlies (8 kg in 2 maanden), algehele malaise, koorts en koude rillingen. Aanvullend onderzoek, verricht door de neuroloog, toonde een piramidaal syndroom en een aseptische meningitis, die pasten bij neuro-Behçet. De oogarts constateerde uveitis posterior en vasculitis retinae met macula-oedeem rechts. Op grond van de genoemde criteria werd de diagnose ‘ziekte van Behçet’ gesteld. Patiënte werd succesvol behandeld met prednison, ciclosporine en colchicine.

Patiënt C, een 34-jarige Turkse vrouw, werd elders opgenomen op de afdeling Gynaecologie met als diagnose ‘vulvaire en vaginale abcessen e.c.i.’. Bij lichamelijk onderzoek werden 2 grote ulcera met pusbeslag gezien op de vulva en in speculo werd een vaginaal ulcus gezien ter plaats van de achterwand. Onderzoek op seksueel overdraagbare aandoeningen leverde geen bijzonderheden op, met name de HIV-test en de serologische luestest waren negatief. Bij bloedonderzoek werden behalve een verhoogde BSE (82 mm/1e h) en een verlaagde Hb-concentratie geen afwijkingen gevonden. Uit de ulcera werd Staphylococcus epidermidis gekweekt. Bij histologisch onderzoek werd het beeld van een ulcererende en granulerende ontsteking gevonden. De geconsulteerde dermatoloog dacht aan de mogelijkheid van de ziekte van Behçet, omdat patiënte op dat moment ook afteuze afwijkingen in de mond had. Aangezien de pathergietest negatief was, werd deze diagnose, ten onrechte, verworpen. Onder antibiotische behandeling genazen de ulcera. Drie maanden later bezocht patiënte onze polikliniek met pijnlijke genitale ‘wondjes’. Tevens was er sprake van dysurie. Patiënte bleek reeds 3 jaar recidiverende orale en genitale ulcera te hebben. De klachten waren echter niet eerder zo ernstig geweest. Onderzoek toonde een pijnlijk, groot en diep ulcus ter plaatse van het labium minus pudendi rechts en een erosieve vaginavoorwand (deels met necrotisch beslag) (figuur 1). De portio was niet à vue te krijgen. Er werd witgele en deels bruin/bloederige fluor gezien. Inspectie van de mondholte toonde afteuze afwijkingen op tongpunt en bovenlip (figuur 2). Patiënte werd opgenomen met als waarschijnlijkheidsdiagnose ‘de ziekte van Behçet’. Het incisiebiopt (vulva) toonde een ulcererende ontsteking zonder specifieke kenmerken. Bij immunofluorescentieonderzoek werden geen afwijkingen gezien. Aanvullend onderzoek leverde behalve een verlaagde Hb-concentratie geen noemenswaardige afwijkingen op. Patiënte werd behandeld met colchicine en kortdurend prednison per os, waarmee de ulcera verdwenen. Bij oogheelkundig onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. De diagnose werd uiteindelijk gesteld op basis van de recidiverende orale en genitale ulcera en een acneïforme eruptie met pustels in het gelaat.

De Turkse dermatoloog Hulusi Behçet beschreef in 1937 voor het eerst een syndroom, bestaande uit een trias van recidiverende orale en genitale ulcera met daarbij oogontstekingen. De diagnostische criteria zijn sindsdien veranderd en aangepast. Er bestaat geen specifieke laboratoriumtest; de diagnose wordt uitsluitend op grond van het klinische beeld gesteld (tabel 1). De pathergietest is een diagnostisch criterium, maar het percentage positieve testuitslagen is sterk afhankelijk van de onderzochte bevolkingsgroep en loopt daarom sterk uiteen (20-80). Zo is in landen met een lage prevalentie van de ziekte van Behçet deze test zelden positief en derhalve minder geschikt als criterium. Een negatieve pathergietest sluit de ziekte van Behçet niet uit.12 De ziekte van Behçet komt wereldwijd voor, met een verhoogde prevalentie in het gebied rond de Middellandse Zee (Turkije, Israël, Griekenland, Italië) en in Oost-Azië. De prevalentie in Japan is 1:10.000, terwijl deze in Europa 1:500.000 bedraagt.3 4 Het begin van de symptomen valt over het algemeen tussen het 20e en 30e levensjaar.4 Bij mannen en bij een lage leeftijd ten tijde van de aanvang van de aandoening is de prognose over het algemeen slechter.5 In gebieden met een hogere prevalentie komt de aandoening 2-5 maal vaker bij mannen voor dan bij vrouwen.4 In West-Europa en de VS lijkt de aandoening echter vaker bij vrouwen voor te komen.6

De oorzaak is tot op heden onbekend. Er bestaat een samenhang met het HLA-B51. Afhankelijk van de bestudeerde bevolkingsgroep is circa de helft HLA-B51 positief.36 Bij onze patiënten werd geen onderzoek verricht naar de HLA-B51-status, aangezien het geen diagnostisch criterium betreft en als zodanig geen bijdrage levert voor het stellen van de diagnose.Mogelijk spelen immuuncomplexen een rol bij het ontstaan van de huidafwijkingen, terwijl deze zelden in de circulatie gevonden worden. Histologisch wordt bij de ziekte van Behçet vaak vasculitis of perivasculitis gezien. Deze kan vaten van alle kalibers aantasten, maar betreft vooral kleine venen en arteriën.3 6 7-9 Histologisch onderzoek draagt niet direct bij tot het stellen van de diagnose, maar is bij het aanscherpen van differentiaaldiagnostische overwegingen wel degelijk van waarde. Bij laboratoriumonderzoek kunnen leukocytose, lage Hb-concentratie, verhoogde BSE of verhoogde concentratie C-reactief proteïne aangetoond worden. Complementfactoren kunnen verhoogd of verlaagd zijn.6 Frequent worden autoantilichamen tegen bestanddelen van het mondslijmvlies en endotheel gevonden, die geen pathogenetische rol spelen. Andere factoren zoals virale (bijvoorbeeld HSV) en bacteriële infecties (bijvoorbeeld streptokokken), genetische predispositie en een defect in de immuunregulatie na blootstelling aan bepaalde infectieuze agentia zouden een rol kunnen spelen. De overtuigendste theorie is dat een kruisreactiviteit bestaat tussen peptiden van humane en microbiële hitte-shockproteïnen. Mogelijk ligt hier de basis voor de ontwikkeling van een diagnostische laboratoriumtest voor de ziekte van Behçet.10

De ziekte van Behçet is een multiorgaanziekte. Behalve vaak voorkomende verschijnselen zoals recidiverende orale (66-100) en genitale (64-90) ulcera, artritis (28-100), huidafwijkingen (42-90) en oogaandoeningen (27-79), kunnen er levensbedreigende vasculaire complicaties zijn (tabel 2).9 De bij de ziekte van Behçet optredende artritis is vrijwel nooit destructief.11 Zelden is het urogenitale stelsel aangetast, zich uitend in nefritis, orchitis of epididymitis. Een vaak voorkomende invaliderende complicatie is toenemend visusverlies, uiteindelijk gevolgd door blindheid. Bij mannen is de prognose ten aanzien van de visus over het algemeen slechter. Ook werd een samenhang gevonden tussen het voorkomen van huidaandoeningen en uveitis posterior.4 De sterfte bij de ziekte van Behçet bedraagt 3-4. De meest voorkomende doodsoorzaken zijn geruptureerde aneurysmata, darmperforaties, meningo-encefalitiden en hemoptoë.612 In een vergevorderd stadium van de aandoening kunnen lymfoproliferatieve ziekten optreden.613

Aangezien de ontstaanswijze onopgehelderd is, vindt symptomatische behandeling plaats. Mucocutane afwijkingen (ulcera) worden in eerste instantie lokaal behandeld met corticosteroïden en eventueel lidocaïnedrank 20 mg/ml. Bij onvoldoende respons van de mucocutane afwijkingen bij de ziekte van Behçet is orale therapie met colchicine, sulfasalazine, dapson, thalidomide of methotrexaat mogelijk. De werking van colchicine en dapson berust op inhibitie van motiliteit en chemotaxis van neutrofiele granulocyten. In een onlangs gepubliceerd onderzoek was thalidomide 100 mg/dag effectief bij orale en genitale ulcera, alsook bij folliculaire erupties.14 In het betreffende onderzoek waren alleen mannen geïncludeerd. Thalidomide is gezien de teratogeniteit bij vrouwen in de fertiele levensfase minder geschikt, maar in combinatie met adequate anticonceptie zeker niet uitgesloten. Bij artritis zijn rust en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) over het algemeen voldoende. Systemische complicaties worden onder andere behandeld met orale corticosteroïden, ciclosporine, azathioprine, chloorambucil en cyclofosfamide.15 Het systemisch gebruik van interferon alfa lijkt eveneens effectief te zijn bij de mucocutane afwijkingen bij de ziekte van Behçet en mogelijk ook bij artritis- en oogmanifestaties van de aandoening.16 17 Ciclosporine is vooral effectief bij uveïtis, genitale ulcera en tromboflebitis, alsook bij op erythema nodosum gelijkende en acneïforme huidafwijkingen.18

Dames en Heren, met deze drie ziektegeschiedenissen willen wij aangeven dat bij recidiverende genitale ulcera gedacht moet worden aan de ziekte van Behçet, vooral omdat de prevalentie door immigratie aanzienlijk toegenomen is. Men dient een weloverwogen therapiekeuze te maken, waarbij men rekening moet houden met de ernst van de ziekte en met de leeftijd en het geslacht van de patiënt.