De prognostische betekenis van de alkalische- en zure-fosfatasegehalten bij de hormonale behandeling van patiënten met prostaatcarcinoom

Inleiding

Inleiding

Statistische gegevens van de Stichting Informatiecentrum voor de Gezondheidszorg over de incidentie van het prostaatcarcinoom in Nederland laten in de periode 1977-1984 een jaarlijkse stijging van 5 zien. Het prostaatcarcinoom is samen met het carcinoom van de dikke darm na het longcarcinoom de tweede doodsoorzaak door maligne aandoeningen bij de man.1 Het prostaatcarcinoom is dus een aandoening die alleen al wegens de frequentie ervan onze volledige aandacht vraagt. Daarom is onderzoek naar grootheden van belang die de prognose van het prostaatcarcinoom en de reactie op de ingestelde therapie bepalen. De uitkomsten van stadiëring en gradering, leeftijd, gewicht, pijn, algemene toestand en Hb-gehalte worden bij de prognosestelling gebruikt. Het zure-fosfatasegehalte in het serum, en meer nog de prostaatspecifieke fractie ervan, is al sinds jaren als prognostische grootheid bekend. Het zure-fosfatasegehalte wordt dan ook als biochemische grootheid gebruikt die de respons op de therapie kan bepalen.23

Over de waarde van de alkalische-fosfatasebepalingen is de literatuur evenwel uiterst spaarzaam. Wij onderzochten de waarde van de hoogte van de alkalische- en zure-fosfatasegehalten voor de prognosestelling van het prostaatcarcinoom en de reactie op de therapie, met als voornaamste vraag of het alkalische-fosfatasegehalte extra informatie kan verschaffen over het ziekteverloop.

PatiËnten en methoden

Gedurende de periode 1971-1982 werd in de afdeling Urologie van het Sint Radboudziekenhuis te Nijmegen bij 170 patiënten de, histologisch bevestigde, diagnose prostaatcarcinoom gesteld. Deze patiënten werden retrospectief beoordeeld. De gemiddelde leeftijd bedroeg 70,5 jaar (49,9 tot 94,1. Voor zover mogelijk werden zij ingedeeld volgens de TNM-classificatie.

– De lokale tumoruitbreiding (T) werd bepaald door het rectale toucher, later ook door computertomografie en transrectale echografie.

– Lymfatische invasie (N) werd, indien dit nodig werd geacht, door computertomografie en (of) lymfografie onderzocht, vooral in de laatste jaren.

– Metastasen op afstand (M), vooral in de botten, werden radiografisch en scintigrafisch vastgesteld.

– De histologische gradering (G) van het materiaal verkregen via biopsie en (of) resectie werd verricht volgens Mostofi.4

In het na-onderzoek werden alleen de patiënten betrokken bij wie vóór het begin van de therapie de waarden van de alkalische en zure fosfatase in serum waren bepaald: de alkalische-fosfatasebepaling volgens de laboratoriummethoden van Bowers en McComb en de zure-fosfatasebepaling volgens Berger en Rudolph.56 Deze 146 patiënten werden 3-maandelijks onderzocht, waarbij, naast klinisch en röntgenologisch onderzoek, de alkalische- en zure-fosfatasegehalten werden bepaald. In deze follow-up-periode overleden 120 patiënten binnen de onderzoeksperiode, van wie bij 56 (46,7) het prostaatcarcinoom de doodsoorzaak was. Statistische bewerking van de overlevingspercentages geschiedde volgens de Kaplan-Meier-methode met vergelijking met de log-rank-toets.

Resultaten

Bij 146 patiënten waren vóór het begin van de therapie de alkalische- en zure-fosfatasegehalten bepaald; 24 patiënten waren reeds elders onder behandeling alvorens ze werden verwezen en werden niet in het onderzoek opgenomen. De relatie tussen het alkalische-fosfatasegehalte (normale waarde: 1 en 2. Hierbij wordt een significant verband gevonden tussen een verhoogde waarde van de alkalische fosfatase en een verminderde 3- èn 5-jaarsoverlevingskans (p = 0,002). Ook zijn de 3- en 5-jaarsoverlevingskansen bij een verhoogde zure-fosfatasewaarde slechter (p = 0,008).

Van de onderzochte patiënten werden bij 74,1 geen, en bij 25,9 wel botmetastasen gevonden. Vergelijkt men deze twee groepen, dan blijken 74,4 van de patiënten met botmetastasen en 21,6 van de patiënten zonder botmetastasen verhoogde alkalische-fosfatasewaarden te hebben. Tevens werd bij patiënten zonder botmetastasen gevonden dat de hoogte van de alkalische-fosfatasewaarde geen invloed heeft op de overlevingsduur (figuur 3).

Bij 88 patiënten werd hormoontherapie toegepast, bestaande uit orchiëctomie en (of) toediening van oestrogenen dan wel anti-androgenen. De respons van het prostaatcarcinoom op de therapie werd geobjectiveerd met behulp van klinisch en röntgenologisch onderzoek. Bij deze patiënten komt geen duidelijk verband naar voren tussen de hoogte van de alkalische- en zure-fosfatasewaarden vóór de hormoontherapie en de reactie op die therapie. Bij een goede respons is de mediane waarde voor alkalische fosfatase 110 Ul en voor zure fosfatase 17,3 Ul. Bij slechte respons is ze respectievelijk 101 en 12,1 Ul.

Bij 67 van deze 88 patiënten waren de alkalische- en zure-fosfatasewaarden bepaald, zowel vóór als 6 tot 12 maanden na het begin van de hormoontherapie. Van de 36 patiënten bij wie de alkalische-fosfatasewaarde daalde, bleken er 33 een goede respons op de hormoontherapie te hebben. Bekijken we de zure-fosfatasewaarde dan blijkt dat afname (bij 46 patiënten) bij 34 patiënten gepaard gaat met een goede respons. Hieruit is te besluiten dat afgenomen waarden van zowel de alkalische als de zure fosfatase tijdens de hormoontherapie samengaan met een goede reactie van het prostaatcarcinoom op die therapie.

Beschouwing

De standaardbehandeling van het voortgeschreden en gemetastaseerde prostaatcarcinoom beoogt langs hormonale weg de testosteronproduktie te blokkeren. Minstens 25-30 van deze patiënten reageert echter niet op deze therapie en een even groot percentage wordt binnen 2 jaar resistent tegen de behandeling.78 Het is nog steeds onmogelijk te voorspellen welke patiënten wel zullen reageren, zodat de prognose van het prostaatcarcinoom moeilijk te bepalen blijft. Uitkomsten van stadiëring en gradering, leeftijd, Hb-gehalte en algemene toestand worden als prognostische factoren gebruikt,910 en ook naar de betekenis van de hoogte van het zure-fosfatasegehalte in serum is het nodige onderzoek gedaan. Verschillende auteurs zien een positief verband tussen een verhoogde zure-fosfatasewaarde en een kortere overlevingsduur.10-13

In ons onderzoek kwam dit verband ook naar voren, zowel bij de 3-jaarsoverlevingsduur als bij de 5-jaarsoverlevingsduur. De door ons onderzochte betekenis van het alkalische-fosfatasegehalte voor de prognose van het prostaatcarcinoom wordt in de literatuur minder frequent beschreven. Zo vindt Ishibe geen verband tussen de hoogte van de alkalische-fosfatasewaarde vóór de therapie en de overlevingsduur.14 De meeste onderzoekers komen echter tot de conclusie dat een verhoogde alkalische-fosfatasewaarde als maatstaf voor het aanslaan van de therapie samengaat met een kortere overlevingsduur.101516 Uit deze onderzoeken komt ook naar voren dat de verhoogde alkalische-fosfatasewaarde samenhangt met het bestaan van botmetastasen.17 Ook wij vonden een verband tussen een verhoogde alkalische-fosfatasewaarde voor de therapie gemeten en een verminderde overlevingskans bij 3 en 5 jaar. Tevens zagen wij een duidelijk verband tussen verhoogde alkalische-fosfatasewaarden en botmetastasen. Wij konden geen verband aantonen tussen de hoogte van de alkalische-fosfatasewaarden bij patiënten zonder botmetastasen en de 3- en 5-jaarsoverlevingskans. Hierdoor wordt aannemelijk dat de alkalische-fosfatasewaarde voornamelijk berust op de aanwezigheid van botmetastasen die van invloed zijn op de overlevingsduur.

Als tweede punt van onderzoek beoordeelden wij het verband tussen de alkalische- en zure-fosfatasewaarden en de reactie van het prostaatcarcinoom op hormonale therapie. Evenals Lieuwendahl et al. vonden wij hierbij geen duidelijk verband tussen de hoogte van beide fosfatasen en een eventueel betere respons van het prostaatcarcinoom op hormonale therapie.18 Wasjman et al. toonden wel een dergelijk verband aan.19

Tenslotte komt uit ons onderzoek naar voren dat een verlaging van de alkalische-fosfatase- en (of) de zure-fosfatasewaarde na het begin van de hormoontherapie vaker gepaard gaat met een gunstige reactie van het prostaatcarcinoom op die therapie.

Samenvattend kunnen wij dus stellen dat het bepalen van de alkalische-fosfatasewaarden in het serum vóór de hormonale therapie bruikbaar is als een extra prognostische maatstaf. Verder is het vervolgen van de alkalische-fosfatasewaarden tijdens deze therapie mede van nut voor het bepalen van de zogenaamde therapierespons van het prostaatcarcinoom. Daar de alkalische-fosfatasewaarde vooral afhankelijk is van de aanwezigheid van botmetastasen, lijkt het van belang tevens de alkalische fosfatase-iso-enzymwaarde van het bot te bepalen.1619 Dit kan leiden tot nauwkeuriger afspiegeling van de reactie van de alkalische-fosfatasewaarden op hormoon-of op chemotherapie.

Wij concluderen dat het alkalische-fosfatasegehalte in het serum als biochemische maat gebruikt kan worden en als zodanig extra informatie verschaft over de prognose van het prostaatcarcinoom en de reactie van dit carcinoom op therapie.