De praktijk van systematische reviews. VI. Zoeken, selecteren en methodologisch beoordelen van etiologisch onderzoek

In tegenstelling tot experimenteel onderzoek wordt bij observationeel onderzoek niet ingegrepen in de dagelijkse praktijk. Op basis van een nauwkeurige registratie van gegevens betreffende de ziekte en determinanten van deze ziekte wordt getracht om onderzoeksvragen te beantwoorden.1 Observationeel onderzoek levert een belangrijke bijdrage aan de medische wetenschap: veel onderzoeksvragen kunnen of hoeven niet te worden bestudeerd door middel van experimenteel (gerandomiseerd) onderzoek. Observationeel onderzoek is noodzakelijk wanneer randomisatie op ethische bezwaren stuit. Het is, bijvoorbeeld, niet acceptabel om mensen in het kader van een experiment toe te wijzen aan risicovol gedrag als roken, en vervolgens gedurende enkele tientallen jaren het aantal gevallen van longkanker te registreren.

Observationeel onderzoek kan gericht zijn op de beantwoording van vele onderzoeksvragen, maar is grofweg in te delen in drie categorieën:1

- Etiologisch onderzoek, gericht op het vaststellen van oorzaken van ziekten. Voorbeelden van etiologische onderzoeksvragen zijn: wat zijn risicofactoren voor het ontstaan van schouderklachten? Wat is de relatie tussen alcoholconsumptie en het risico op blaaskanker?

- Diagnostisch onderzoek, gericht op het ontwikkelen en het evalueren van methoden voor het vaststellen van de aanwezigheid of de ernst van een ziekte. Bijvoorbeeld: wat is de waarde van de test van Lasèque bij het vaststellen van een hernia nuclei pulposi? Wat is de reproduceerbaarheid van resultaten van het fysisch-diagnostisch onderzoek van de knie?

- Prognostisch onderzoek, gericht op de bestudering van het beloop van ziekten en van factoren die hier invloed op kunnen uitoefenen. Bijvoorbeeld: wat is het beloop van nekklachten? Welke factoren hangen samen met een snelle vermindering van pijn en herstel van dagelijks functioneren?

Systematische reviews van prognostisch onderzoek zijn (nog) relatief schaars en komen in dit artikel niet aan de orde. Het lezen, het beoordelen en het combineren van diagnostisch onderzoek zullen later in deze reeks aan de orde komen. Dit artikel, evenals het volgende in de reeks, is gericht op etiologisch onderzoek.

opzet van etiologisch onderzoek

Verschillende vormen van observationeel onderzoek worden gebruikt om etiologische vragen te beantwoorden, waarbij de opzet gericht is op het bestuderen van de samenhang tussen de blootstelling aan een risicofactor (determinant) en het ontstaan van een ziekte. Hierbij worden meestal twee of meer groepen vergeleken; patiënten met de ziekte versus (gezonde) controlepersonen, of groepen die wel of niet aan een bepaalde determinant zijn blootgesteld. De sterkte van de samenhang tussen determinant en ziekte wordt meestal weergegeven door een oddsratio of relatief risico.

Bij transversaal onderzoek (cross-sectioneel onderzoek, dwarsdoorsnedeonderzoek) worden de determinant en de uitkomst (ziekte) tegelijkertijd vastgesteld. Bij een groep beeldschermwerkers wordt bijvoorbeeld op hetzelfde moment gekeken naar de fysieke belasting tijdens het werk (determinant) en worden vragen gesteld over de aanwezigheid van klachten aan het bewegingsapparaat (ziekte).

Bij patiënt-controleonderzoek wordt gestart met de selectie van een groep patiënten met een bepaalde ziekte. Vervolgens worden controlepersonen geselecteerd, van wie mag worden aangenomen dat zij uit dezelfde bronpopulatie afkomstig zijn.2 Tenslotte wordt bij patiënten en controlepersonen de blootstelling aan de determinant in het verleden vastgesteld. Zo worden in enkele ziekenhuizen patiënten met blaaskanker geselecteerd. Controlepersonen kunnen worden gekozen uit andere afdelingen, bijvoorbeeld orthopedie of oogheelkunde. Dit worden ziekenhuiscontrolepersonen genoemd. Het is echter vaak de vraag of dergelijke controlepersonen wel representatief zijn voor de bronpopulatie. Controlepersonen kunnen tevens worden geselecteerd uit de algemene bevolking, uit de huisartspraktijken waar de patiënten zijn ingeschreven of onder familie en vrienden.3 Vervolgens wordt bij zowel patiënten als controlepersonen de blootstelling aan de determinant (bijvoorbeeld de alcoholconsumptie) gedurende een aantal jaren voor het stellen van de diagnose bepaald.

Bij cohortonderzoek wordt op basis van een bepaald kenmerk een cohort samengesteld. Bij alle deelnemers in de cohort wordt blootstelling aan de determinant vastgesteld. Vervolgens worden alle deelnemers gedurende enige tijd gevolgd en worden nieuwe, incidente ziektegevallen geregistreerd. Zo kan men in 1986 bij een steekproef van Nederlandse mannen met een leeftijd tussen 55 en 69 jaar de alcoholconsumptie bepalen en vervolgens gedurende een periode van 20 jaar de incidentie van blaaskanker registreren. Deze follow-up kan zowel prospectief als retrospectief in de tijd plaatsvinden. Bij retrospectief cohortonderzoek moet voor het vaststellen van de blootstelling gebruikgemaakt worden van bestaande registratiesystemen.

zoeken en selecteren van etiologisch onderzoek

Zoeken van literatuur

Het zoeken van artikelen over etiologisch onderzoek is een ingewikkelde en tijdrovende procedure. De beoordelaar is meestal niet slechts geïnteresseerd in één vorm van onderzoek (zoals bij effectonderzoek; de ‘randomized controlled trial’), maar zal vaak diverse vormen van observationeel onderzoek willen gebruiken voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag. Helaas is de indexering van geautomatiseerde literatuurbestanden niet altijd consistent, zodat vaak verschillende trefwoorden zijn toegekend aan vergelijkbare vormen van onderzoek. Er zijn nog geen zoekstrategieën beschikbaar die veelvuldig zijn toegepast en waarvan de efficiëntie bekend is, hetgeen wel het geval is voor effectonderzoek.4 5 Haynes et al. hebben zoekstrategieën voorgesteld die bruikbaar zijn voor reviews van etiologisch onderzoek.6 De opbrengst van deze zoekstrategieën was helaas niet hoog; slechts 73-86 van het totale aantal relevante onderzoeken werd geidentificeerd, waardoor veel relevante onderzoeken kunnen worden gemist. In tabel 1 wordt een aantal zoektermen genoemd die bij het zoeken naar artikelen over etiologisch onderzoek in geautomatiseerde literatuurbestanden worden gebruikt. Deze zoektermen kunnen vervolgens worden gecombineerd met termen betreffende de expositie en ziekte waarin men geïnteresseerd is.

Voor het zoeken van artikelen over etiologisch onderzoek kan gebruik worden gemaakt van dezelfde bronnen als voor effectonderzoek.4 Naast het zoeken in de geautomatiseerde literatuurbestanden als Medline, Embase en Current Contents, kunnen aanvullende zoekacties worden uitgevoerd, zoals het controleren van referenties, het aanschrijven van deskundigen of het handmatig doorzoeken van relevante tijdschriften. Een speciale database voor observationeel onderzoek, zoals bestaat voor effectonderzoek (het Cochrane Controlled Trial Register) is niet beschikbaar.

Selectieprocedure

Doordat meestal geen specifiek methodologisch filter kan worden gehanteerd en derhalve breed wordt gezocht, leveren de zoekstrategieën vaak een groot aantal niet-relevante citaties op. Bij het selecteren van artikelen over observationeel onderzoek dient men vooraf goede in- en exclusiecriteria te definiëren. De selectiecriteria betreffen de volgende aspecten:

- onderzoeksontwerp: restricties betreffende de vorm van onderzoek (bijvoorbeeld alleen cohortonderzoek);

- determinant: restricties betreffende de blootstellingsmetingen (bijvoorbeeld alleen onderzoeken waarin fysieke belasting door middel van videoregistraties of andere directe metingen is vastgesteld);

- uitkomst: restricties betreffende het vaststellen of de aard van de ziekte (bijvoorbeeld het soort blaastumoren);

- soort publicatie: restricties betreffende de taal of de vorm van de publicatie (bijvoorbeeld geen abstracts, proefschriften of rapporten).

Het selecteren van artikelen voor een review vindt plaats aan de hand van de gegevens in het literatuurbestand. Dit vereist soms subjectieve afwegingen. Om deze reden wordt aanbevolen de definitieve selectie door twee beoordelaars onafhankelijk van elkaar te laten uitvoeren. Tijdens een bespreking kan consensus worden verkregen over het al dan niet includeren van artikelen. In geval van twijfel kan het volledige artikel worden opgevraagd om aan de hand van de volledige tekst te bepalen of het artikel voor selectie in aanmerking komt, of kan een derde beoordelaar worden geraadpleegd.

De methodologische afwegingen bij het selecteren van literatuur, zoals het hanteren van taalrestricties of het includeren van ongepubliceerde gegevens, zijn reeds aan de orde gekomen in deel II van deze serie.4

methodologische beoordeling van etiologisch onderzoek

Methodologische aspecten van etiologisch onderzoek

De interne validiteit van etiologisch onderzoek wordt bedreigd door een aantal methodologische problemen. De belangrijkste hiervan zijn selectiebias, informatiebias en ‘confounding’.7

Selectiebias kan optreden wanneer de kans op selectie van deelnemers aan onderzoek in bepaalde blootstellingscategorieën afhankelijk is van de ziektestatus. In gerandomiseerd onderzoek wordt selectiebias voorkomen doordat de deelnemers op basis van toeval aan de determinant worden toegewezen. Selectiebias kan in prospectief cohortonderzoek optreden, maar de kans hierop is relatief klein. In cohortonderzoek worden in principe mensen geselecteerd die de ziekte nog niet onder de leden hebben (‘at risk’ zijn voor het krijgen van de ziekte). In dit geval kunnen deelnemers aan het cohortonderzoek worden geselecteerd zonder dat dit door (kennis van) aan- of afwezigheid van de ziekte wordt beinvloed. In transversaal onderzoek en patiënt-controleonderzoek is dit minder goed mogelijk en deze vormen van onderzoek zijn dan ook gevoeliger voor selectiebias. De kans op selectiebias is kleiner wanneer de respons voor deelname hoog is en de onderzoekspopulatie een goede afspiegeling vormt van de bronpopulatie.

Informatiebias ontstaat wanneer de onderzoeksvariabelen niet bij alle deelnemers op dezelfde wijze worden gemeten, zodat er sprake is van onvergelijkbaarheid van informatie bij patiënten en controlepersonen of over ziektestatus in de verschillende blootstellingscategorieën. Ook wanneer de metingen beïnvloed kunnen worden door kennis over blootstelling of ziektestatus kan informatiebias optreden. Informatiebias kan worden voorkomen door gestandaardiseerde of objectieve meetinstrumenten te gebruiken. Tevens kan worden geprobeerd om de metingen van blootstelling en ziekte onafhankelijk van elkaar te laten uitvoeren, door verschillende beoordelaars of door een beoordelaar die niet op de hoogte is van expositie- dan wel ziektestatus. Voor prospectief cohortonderzoek is het slechts nodig om te zorgen voor een onafhankelijke meting van de uitkomst (ziekte), de blootstelling is tenslotte vóór het ontstaan van de ziekte vastgesteld. Bij patiënt-controleonderzoek en transversaal onderzoek dient (tevens) de blootstelling aan de determinant op vergelijkbare wijze en, indien mogelijk, zonder kennis over de ziektestatus te worden vastgesteld. Dit is niet altijd eenvoudig uitvoerbaar.

Er is sprake van confounding (vertekening van de resultaten) wanneer de samenhang tussen determinant en ziekte mogelijk (deels) door andere variabelen dan de determinant kan worden verklaard. In experimenteel onderzoek wordt het risico op confounding door middel van randomisatie beperkt gehouden; mogelijke verstorende variabelen worden op basis van toeval gelijk verdeeld over de blootstellingscategorieën. Identificatie van potentiële confounders verdient in alle vormen van observationeel onderzoek bijzondere aandacht. Confounding kan worden voorkomen door middel van restrictie; wanneer bijvoorbeeld geslacht een belangrijke potentiële confounder is, kan het onderzoek alleen onder mannen worden uitgevoerd. Een tweede methode om confounding te voorkomen is matching,8 waardoor wordt gezorgd voor een gelijke verdeling van de potentiële confounder in de verschillende blootstellingscategorieën. Meestal wordt de gevonden samenhang achteraf gecorrigeerd voor de invloed van potentiële confounders door middel van multivariate analyse. Dit is natuurlijk alleen mogelijk wanneer gegevens over potentiële confounders beschikbaar zijn.

Checklisten voor methodologische kwaliteit

Door de diversiteit in vormen van observationeel onderzoek is het niet eenvoudig om een checklist voor methodologische kwaliteit samen te stellen die algemeen toepasbaar is. In vergelijking met gerandomiseerd onderzoek zijn methodologische criteria voor observationeel onderzoek vaak lastiger te operationaliseren. De criteria zijn vaak inhoudelijk van aard (bijvoorbeeld de keuze van een controlegroep). Desondanks is er inmiddels een aantal checklisten beschikbaar voor de methodologische beoordeling van transversaal onderzoek, patiënt-controleonderzoek of prospectief cohortonderzoek.9-12 De samenstelling van deze checklisten loopt nogal uiteen. Meer dan voor gerandomiseerd onderzoek geldt dat het belangrijk is om de criteria aan te passen aan de determinant en de ziekte waarin men geïnteresseerd is. In tabel 2 worden de belangrijkste criteria voor de verschillende vormen van observationeel onderzoek gegeven. De beoordelingsprocedure is vergelijkbaar met de procedures die voor gerandomiseerd onderzoek worden aanbevolen, waarbij onafhankelijke beoordeling door twee beoordelaars belangrijk is en blindering van de artikelen voor bron, auteurs en resultaten kan worden overwogen.13

Etiologisch onderzoek is gericht op het vergaren van wetenschappelijk bewijs voor een causaal verband tussen een determinant en ziekte. Hoewel er verschillende criteria voor causaliteit kunnen worden geformuleerd, geeft vooral de aanwezigheid van een verband in de tijd sterke aanwijzingen voor de aanwezigheid van een causale relatie, waarbij de blootstelling daadwerkelijk vooraf dient te gaan aan het ontstaan van de ziekte. Onder meer hierom kan bij de beantwoording van etiologische vragen meer waarde worden toegekend aan prospectief cohortonderzoek.7 14

Prospectief cohortonderzoek is echter niet altijd de geschiktste vorm van onderzoek en lang niet altijd uitvoerbaar. Dit kan het geval zijn wanneer een groot aantal deelnemers noodzakelijk is (bijvoorbeeld bij onderzoek naar zeldzame aandoeningen of nevenwerkingen van geneesmiddelen), of wanneer een langdurige follow-up noodzakelijk is. Prospectief cohortonderzoek is niet noodzakelijk wanneer het gaat om bestudering van determinanten die niet aan verandering onderhevig zijn (zoals genetische factoren). Prospectief onderzoek is bovendien kostbaar en soms lastig uitvoerbaar. Blootstelling aan determinanten kan gedurende de follow-up sterk wijzigen, hetgeen de bestudering van de samenhang met ziekte compliceert. Tevens kunnen deelnemers gedurende het onderzoek uitvallen of moeilijk te traceren zijn. Om deze redenen wordt vaak gekozen voor een snellere en efficiëntere vorm van onderzoek, zoals het patiënt-controleonderzoek.2 Ook wanneer de veronderstelde duur tussen blootstelling en ontstaan van ziekte kort is, verdient het patiënt-controleonderzoek vaak de voorkeur. Belangrijk voor de lezer van een onderzoeksverslag is om in te schatten of bij de beschreven onderzoeksvraag de optimale of best haalbare vorm van onderzoek gekozen is.

De meeste criteria genoemd in tabel 2 zijn van belang om de interne validiteit van een etiologisch onderzoek te kunnen beoordelen. Daarnaast dient de lezer te kunnen beoordelen of de onderzoeksresultaten te generaliseren zijn naar de algemene bevolking of naar de groep patiënten waarmee hij of zij dagelijks te maken heeft (externe validiteit). De lezer dient hierbij vooral te letten op de samenstelling van de onderzoekspopulatie en de hoogte van de respons, de bestudeerde determinanten en de wijze waarop de determinant is vastgesteld, en de criteria die zijn gebruikt voor het vaststellen van de ziekte.

Op basis van de resultaten van de beoordeling wordt soms voor elk artikel een somscore berekend, die aangeeft hoeveel criteria positief zijn beoordeeld. Een nadeel van dergelijke somscores is dat deze een aperte methodologische misser kunnen verhullen. Wanneer bijvoorbeeld bij een prospectief cohortonderzoek naar de samenhang tussen alcoholconsumptie en blaaskanker 9 van de 10 relevante criteria positief worden beoordeeld, kunnen de resultaten van dit onderzoek zwaar wegen. Echter, wanneer blijkt dat er sprake is van een grote uitval van deelnemers tijdens het onderzoek (zie tabel 2) en dat deze uitval met name plaatsvindt onder de alcoholgebruikers (en dus selectief is), komen de resultaten in een ander daglicht te staan. Het lijkt dan ook verstandig om vooral te kijken naar de potentiële invloed van afzonderlijke aspecten van methodologische kwaliteit.15 Vinden onderzoeken met een lage respons afwijkende resultaten? Wordt in onderzoek waarin geen onafhankelijke expositiemeting mogelijk is een sterkere samenhang gevonden? Levert correctie voor potentiële confounders andere schattingen op?

In het volgende artikel in deze serie zal aandacht worden besteed aan het combineren van resultaten van observationeel onderzoek. Tevens wordt een methode (meta-regressieanalyse) beschreven die bestudering van de invloed van aspecten van methodologische kwaliteit op de resultaten van observationeel onderzoek mogelijk maakt.16

conclusie

Observationeel onderzoek kent verschillende vormen: transversaal onderzoek, patiënt-controle- en cohortonderzoek. Door deze diversiteit is het niet eenvoudig om een optimale zoekstrategie voor het identificeren van relevante artikelen te ontwikkelen. Het formuleren van goede selectiecriteria is noodzakelijk om een complete en homogene set van artikelen te kunnen samenstellen. In tegenstelling tot gerandomiseerd onderzoek wordt observationeel onderzoek gekenmerkt door een relatief grote kans op informatiebias, selectiebias en confounding. De methodologische beoordeling van artikelen over observationeel onderzoek is gericht op het inventariseren van de mogelijke invloed van deze bronnen van vertekening.