De grootte van de 'anion gap'

Zie ook het artikel op bl. 649.

Ladingsneutraliteit in het lichaam vereist dat de som van alle negatieve ladingen gelijk is aan die van alle positieve ladingen. De anionen chloride (Cl^-) en bicarbonaat (HCO₃^-) en het kation natrium (Na⁺) zijn in dit verband de belangrijkste ionen. Het verschil tussen de som van de serumconcentraties (weergegeven als ) van Cl^- en HCO₃^- en de serumconcentratie van Na⁺ wordt de ‘anion gap’ genoemd. In formule:

anion gap = Na⁺ - (Cl^- + HCO₃^-), of:

Na⁺ + X⁺ - Cl^- - HCO₃^- - X^- = 0, dus:

Na⁺ - Cl^- - HCO₃^- = X^- - X⁺, of:

anion gap = niet-gemeten anionen minus niet-gemeten kationen.

Uit deze laatste formule valt af te leiden dat een (geringe) toename van de anion gap kan worden veroorzaakt door een verlaging van de concentraties van niet-gemeten kationen als Ca²⁺, K⁺ of Mg²⁺. Ook een stijging van de serumconcentratie negatief geladen albumine bij hypovolemische hemoconcentratie leidt tot een verhoogde anion gap. Meestal is de stijging van de anion gap echter het gevolg van een toegenomen productie en/of verminderde uitscheiding van de niet-gemeten anionen. De anionen die hier de belangrijkste rol spelen, zijn anionen van de ketozuren, zoals lactaat en ?-hydroxybutyraat, sulfaten, fosfaten en exogene stoffen als alcohol (ethanolmetabolieten) of salicylaat. Een verlaagde anion gap wordt gevonden bij aanwezigheid van kationische myeloomeiwitten. Ook een lithiumintoxicatie kan leiden tot een verlaagde anion gap.

De anion gap is een onmisbaar hulpmiddel bij het beoordelen van stoornissen in het zuur-basenevenwicht, in het bijzonder bij de differentiële diagnostiek van de metabole acidose. Op basis van waarden van 142 mmol/l voor Na⁺, 105 mmol/l voor Cl^- en 25 mmol/l voor HCO₃^- wordt als referentiewaardegebied voor de anion gap meestal 10 tot 14 mmol/l aangehouden. Dit interval is gebaseerd op onderzoeken die vooral in de jaren zeventig zijn verricht.1-4 Laboratoria die in de formule ook het kalium betrekken, geven een gemiddelde waarde op tussen 12 en 20.56 In de afgelopen jaren is echter de vraag gerezen of deze referentiewaardegebieden nog wel juist zijn.78 Als gevolg van het gebruik van nieuwe analysetechnieken zou de referentiewaarde lager uitvallen.

In ons laboratorium hebben wij daarom een onderzoek verricht bij 190 gezonde bloeddonoren (97 mannen en 93 vrouwen) in de leeftijd van 20 tot 65 jaar. Bloed werd afgenomen in een stolbuis met gelscheider en binnen 2 uur na afname gecentrifugeerd. Het serum werd van de bloedcellen gescheiden en direct geanalyseerd. Voor de bepaling van bicarbonaat werd een deel van het serum overgebracht in aparte buisjes met daarin lithiumhydroxide. Hierdoor blijft de bicarbonaatconcentratie tenminste een aantal uren constant. Voor de analyse van Na⁺, Cl^- en HCO₃^- werd een Hitachi-747-analysator (Roche Diagnostics, Boehringer Mannheim, Almere) gebruikt. Met behulp van ionspecifieke elektroden werd de concentratie van Na⁺ en Cl^- bepaald; voor de analyse van bicarbonaat werd gebruikgemaakt van een enzymatische bepaling met behulp van fosfo-enolpyruvaatcarboxylase en malaatdehydrogenase.9 Kalibratie van de verschillende bepalingen vond tenminste 1 maal per 24 uur plaats. Controle voor de elektrolyten geschiedde na elke 50 monsters; voor en na elke reeks bicarbonaatbepaling(en) werden controlemonsters meegenomen.

Voor iedere donor werd de anion gap berekend als het verschil tussen de natriumconcentratie en de som van de chloride- en de bicarbonaatconcentratie. De resultaten zijn geanalyseerd met het programma ‘Analyse-It software for clinical laboratories’, versie 1.29 (Analyse-It; Leeds, Verenigd Koninkrijk). Twee extreem lage anion-gapwaarden (respectievelijk 1,2 en 2,5 mmol/l), veroorzaakt door onverklaard hoge bicarbonaatconcentraties, werden niet in de berekeningen meegenomen. De overige 188 waarden bleken normaal verdeeld te zijn (Shapiro-Wilkinson-toets; figuur). De gemiddelde waarde bedroeg 7,7 mmol/l (SD: 1,7; mediaan: 7,7; 95-betrouwbaarheidsinterval: 7,5-8,0). Het door ons gehanteerde referentiewaardegebied voor de anion gap werd op grond van deze resultaten vastgesteld op 4,3 tot 11,1 mmol/l. Verschillen in geslacht en/of leeftijd konden door ons niet worden aangetoond.

Het hier gevonden referentiegebied ligt ongeveer 4 mmol/l lager in vergelijking met de waarden die de afgelopen jaren in ons ziekenhuis werden aangehouden. Voor de daling van het referentiewaardegebied zijn verschillende verklaringen mogelijk: de introductie van nieuwe apparatuur en methodieken, kalibratieverschillen tussen de verschillende analysators, methodespecifieke kalibratieverschillen en verschillen tussen patiënten- en controlemateriaal.10 In het onderzoek van Winter et al. wordt een stijging in de referentiewaarde van chloride met 4 mmol/l als belangrijkste oorzaak aangegeven.8 Wij hebben de maandgemiddelden van de patiëntgegevens voor Na⁺, Cl^- en HCO₃^- gedurende de afgelopen 9 jaar geanalyseerd en vinden geen significante verschillen. Hiervoor werd echter gebruikgemaakt van nieuwere technieken dan die toegepast werden voor het vaststellen van de referentiewaarden, hetgeen meer dan 9 jaar geleden plaatsvond.

Geconcludeerd moet nu worden dat elk laboratorium zijn eigen anion-gapreferentiewaarden (opnieuw) moet vaststellen. Het zonder meer overnemen van referentiewaarden uit de literatuur, het gebruiken van referentiewaarden van een ander laboratorium of het blijven gebruiken van het oorspronkelijke referentie-interval na de introductie van nieuwe analysemethoden kan tot onjuiste waarden leiden. Zeker als de anion gap wordt gebruikt als een eerste indicatie voor het bepalen van de lactaatconcentratie of voor het aanvragen van toxicologisch onderzoek is dit van groot belang. Verwacht mag namelijk worden dat door het gebruik van een onjuist referentiewaardegebied de sensitiviteit of de specificiteit voor bijvoorbeeld het vinden van een verklaring van een zuur-basenafwijking negatief beïnvloed wordt. Communicatie tussen laboratorium en kliniek over de interpretatie van de grootte van de anion gap is dan ook dringend gewenst.