De betekenis van verhoogde creatine-kinase-activiteit in het serum van patiënten zonder primair neuromusculaire ziekte

Inleiding

Inleiding

Creatine-kinase (CK; vroeger creatine-fosfokinase (CPK) genoemd) is een belangrijk enzym in de energiehuishouding van de cel. Het katalyseert de reactie creatine adenosine-trifosfaat (ATP) creatine-fosfaat adenosine-difosfaat (ADP). Creatine fungeert als opslagplaats voor hoog-energetische fosfaatgroepen, waarop de cel snel een beroep kan doen op momenten van ATP-tekort. Het enzym is een dimeer, opgebouwd uit de monomeren M (‘muscle’) en B (‘brain’) in de combinaties MM, MB en BB. Creatine-kinase komt in verschillende weefsels voor, doch verreweg de hoogste concentratie wordt gevonden in skeletspierweefsel.1 Derhalve is de CK-activiteit in het serum van gezonde mensen voornamelijk uit dit weefsel afkomstig.

Necrose van cellen, een verhoogde permeabiliteit van celmembranen of een verminderde klaring van CK kan leiden tot een verhoging van CK-activiteit in het serum, ‘hyper-CK-emie’. In de praktijk betreft het gewoonlijk aandoeningen van skelet- of hartspierweefsel. Zeer vele neuromusculaire ziekten gaan dan ook gepaard met een verhoogde CK-activiteit in het serum. Wordt bij een patiënt – al of niet bij toeval – verhoogde CK-activiteit in het bloed gevonden, dan wordt al gauw aan een neuromusculaire ziekte gedacht. Een dergelijke gedachtengang zal worden versterkt indien de patiënt tevens, veelal vage en aspecifieke, klachten heeft over de spieren, zoals snel optredende spiervermoeibaarheid of spierpijn en -kramp na inspanning. In de regel volgt dan uitgebreid, kostbaar en vaak ook invasief onderzoek, meestal met hulp van neuroloog en internist. Er zijn echter onschuldige oorzaken van verhoogde CK-activiteit die op eenvoudige wijze aangetoond kunnen worden, zodat de patiënt ingrijpend onderzoek en langdurige controle bespaard kunnen blijven.

In dit artikel zal in het kort worden ingegaan op de verschillende oorzaken van een verhoogde CK-activiteit die niet op een primair neuromusculaire ziekte berusten. Hierbij zal ook aandacht worden geschonken aan de normale variaties en het voorkomen van idiopathisch verhoogde CK-activiteit.

Normale variaties in de creatine-kinase-activiteit

Bij de interpretatie van de CK-activiteit in het serum moet rekening worden gehouden met de leeftijd, het geslacht, de lichaamsbouw en het ras van de patiënt. Bekend is dat de CK-activiteit zeer hoog is bij pasgeborenen, maar ook kinderen en adolescenten hebben hogere CK-waarden dan volwassenen.2 De oorzaak van dit verschil is niet bekend. Voorts is de CK-activiteit bij volwassen mannen hoger dan bij volwassen vrouwen, waarvoor een grotere spiermassa als oorzaak wordt verondersteld.3 In het algemeen wordt bij sterk gespierde mensen een hogere CK-activiteit gevonden.1

Aziaten en blanken hebben ongeveer dezelfde CK-activiteit; bij mensen van het negroïde ras is echter de CK-activiteit gemiddeld tweemaal zo hoog. Verschillen in spiermassa, permeabiliteit van de spiercelmembraan, of aanwezigheid van activatoren van CK en mogelijke verschillen in de klaring van het enzym zouden deze hoge normale waarden moeten verklaren.3

Een steekproef bij verschillende laboratoria in ons land leerde dat elk laboratorium zijn eigen referentiewaarden kent, met een bovengrens van 50 tot 240 IEl. Bij de vaststelling hiervan werd geen rekening gehouden met alle bovengenoemde fysiologische variaties zodat hierdoor het gevaar bestaat dat CK-waarden die in feite normaal zijn als afwijkend worden beschouwd.

Oorzaken van verhoogde creatine-kinase-activiteit

Spierarbeid

Het is bekend dat spierarbeid bij gezonde mensen verhoogde CK-activiteit in het serum kan veroorzaken. Deze ‘post-exercise hyperCKemia’ is sterker bij mannen dan bij vrouwen,4 bij inspanning van langere duur,5 na lokale belasting van spiergroepen en na excentrische spierarbeid (waarbij de spier verlengd wordt tijdens de contractie).46 De verhoogde activiteit wordt gewoonlijk veroorzaakt door een verhoogde efflux van CK uit het sarcoplasma. Bij excentrische spierarbeid wordt echter ook elektronenmicroscopisch aantoonbare spierbeschadiging gevonden, in het bijzonder ‘streaming’ van de Z-lijnen.4 De verhoogde enzymactiviteit kan langer dan een week aanhouden, vooral na excentrische spierarbeid.4

De chronische verhoging van CK-activiteit die ontstaat door beroepsmatige lokale belasting van de schouder- en bovenarmmusculatuur bij o.a. monteurs, bankwerkers, lassers, bouwvakkers, timmerlieden en caissières, wordt vaak niet herkend, mede omdat het meestal geen zware arbeid betreft.67 Daar mensen uit deze beroepsgroepen bovendien vaak klachten hebben van de schouder- en armmusculatuur, zoals snelle vermoeibaarheid van spieren en spierpijn, wordt al gauw aan een spierziekte gedacht.67 Indien gedurende enige dagen overmatige spierarbeid wordt vermeden, normaliseert de CK-activiteit al snel, om weer te stijgen bij hervatting van het werk.7

Iatrogeen

Sommige medicamenten kunnen bij orale toediening verhoogde CK-activiteit in het bloed veroorzaken. Bij een aantal gaat dit gepaard met duidelijke klinische afwijkingen, zoals de hypokaliëmische myopathie veroorzaakt door diuretica en het myositis-achtig beeld dat soms wordt gezien tijdens penicillaminetherapie. Ook tijdens de behandeling met bèta-blockers kan spierzwakte met verhoogde CK-activiteit optreden. De afwijkingen zijn in principe reversibel.1 Bèta-blockers kunnen tevens in een wisselend percentage (10-80) chronisch verhoogde CK-activiteit veroorzaken met slechts zelden klachten van algemene vermoeibaarheid. De CK-activiteit daalt tot normale waarden na staken van het gebruik.8

De verhoogde CK-activiteit die twee tot drie uur na elektromyografisch onderzoek of na intramusculaire injecties ontstaat, is van korte duur (maximaal vier dagen).1

Hypokaliëmie

Chronische hypokaliëmie, bijvoorbeeld ten gevolge van diureticagebruik, chronische diarree of primair aldosteronisme, kan acute paralyse of myopathie veroorzaken. In beide gevallen treedt herstel op na kaliumsuppletie.

De acute paralyse treedt meestal op na een plotselinge daling van het kaliumgehalte bij een patiënt die reeds chronische hypokaliëmie had. De CK-activiteit kan hierbij licht tot matig verhoogd zijn. De hypokaliëmische myopathie daarentegen uit zich in het geleidelijk, in de loop van weken tot maanden, ontstaan van zwakte in de proximaal gelegen spieren. In tegenstelling tot de acute paralyse treedt hierbij necrose van de spiervezels op, met als gevolg matig tot sterk verhoogde CK-waarden en soms ook myoglobinurie.1

Hypothyreoïdie gaat bij 80-90 van de patiënten gepaard met verhoogde CK-activiteit. Bij zorgvuldig navragen blijken vele patiënten een zwak gevoel in de spieren te hebben, soms omschreven als vermoeidheid. Ongeveer de helft van de patiënten klaagt over spierkramp, een stijf gevoel in de spieren of vertraagde motoriek. Mede doordat deze aspecifieke spierklachten nogal eens het enige symptoom zijn van de hypothyreoïdie en er bij de meeste patiënten bovendien geen objectieve lichamelijke afwijkingen worden gevonden, wordt de juiste diagnose soms pas na jaren gesteld.1 Het is in dit verband van belang er op te wijzen dat er ook patiënten zijn beschreven met alleen een verhoogd TSH-en een normaal T4-gehalte.79

Bij onderzoek waarneembare spierzwakte ontstaat bij ongeveer 25 van de patiënten met hypothyreoïdie, meestal in de loop van maanden tot jaren. De meeste patiënten klagen tevens over spierpijn, vertraagde motoriek of spierstijfheid.1

De oorzaak van de verhoogde CK-waarden in het bloed bij hypothyreoïdie is niet duidelijk. Ook bij aanwezigheid van myopathie zijn de histologische afwijkingen onvoldoende om dit te verklaren. Er wordt verondersteld dat de hoge waarden worden veroorzaakt door intracellulaire ATP-depletie met als gevolg verhoogde permeabiliteit van de celmembraan, of dat de hoge CK-activiteit ontstaat door vertraagde klaring van het enzym.110 Behandeling met levothyroxine doet de klachten en verschijnselen verdwijnen en de CK-activiteit normaal worden.79

Myoadenylaat-deaminasedeficiëntie

Adenylaat-deaminase is een enzym uit de purine-nucleotide-cyclus. Het is in hoge concentratie aanwezig in spierweefsel en katalyseert de omzetting van adenosine-monofosfaat in inosine-monofosfaat en ammoniak. Deficiëntie van het enzym veroorzaakt stoornissen in de cellulaire energiehuishouding. Myoadenylaat-deaminase (MAD) in spierweefsel kan zowel biochemisch als histochemisch bepaald worden. Klinisch vormt de ‘ischemische onderarmtest’ een simpele screeningsmethode.7 Bij normale proefpersonen veroorzaakt ischemische spierarbeid een stijging van het gehalte aan ammoniak en lactaat in het serum door de activiteit van respectievelijk MAD en glycolytische enzymen. Bij patiënten met MAD-deficiëntie stijgt het ammoniakgehalte echter niet, zodat hiermee de diagnose vermoed kan worden. Toch is MAD-deficiëntie geen duidelijk omschreven ziekte-entiteit. Van een deel van de patiënten met MAD-deficiëntie was reeds bekend dat zij een neuromusculaire ziekte of een collageenziekte hadden en zij hadden om die reden een spierbiopsie ondergaan. Er zijn echter ook patiënten met de deficiëntie beschreven die klaagden over spierpijn en -kramp na inspanning of met spierstijfheid, zonder dat bij algemeen lichamelijk onderzoek afwijkingen waren gevonden. Bij deze laatste groep wordt de deficiëntie vijf maal zo vaak gevonden als bij de eerste. Bij ongeveer de helft van de patiënten zonder neuromusculaire of collageenziekte is de CK-activiteit licht tot matig verhoogd. De oorzaak hiervan is onbekend.11

Atypische vormen van creatine-kinase

Een van de zeldzame oorzaken van een verhoging van de CK-activiteit zonder aanwijzingen voor een neuromusculaire ziekte is het vóórkomen van atypische vormen van CK in het plasma. Deze atypische vormen, ook wel macrovormen genoemd, bestaan uit een complex van een CK-iso-enzym, meestal BB, en een immunoglobuline. Er wordt aangenomen dat door de complexvorming CK-BB langdurig actief blijft. De diagnose kan door middel van elektroforese worden gesteld, waarbij een abnormale motiliteit van het CK-macro-enzym wordt gevonden. Er zijn bij ernstig zieke mensen ook andere macrovormen van CK beschreven, soms gepaard gaande met verhoogde CK-activiteit in het bloed.1213

Andere aandoeningen

Een extreem hoge CK-activiteit ontstaat bij rhabdomyolysis. Dit kan door talrijke aandoeningen worden veroorzaakt.114 Veelal treedt hierbij tevens myoglobinurie op. In de regel is de CK-activiteit na enkele dagen weer normaal. Ook doet zich een matige, tijdelijke verhoging van de CK-activiteit voor bij het myocardinfarct. Chronisch verhoogde CK-activiteit bij uitgebreid gemetastaseerde carcinomen en het McLeod-syndroom (X-gebonden acanthocytose) worden hier buiten beschouwing gelaten.1

Idiopathische verhoging van de creatine-kinase-activiteit

Bij sommige patiënten blijft de verhoogde CK-activiteit in het serum onverklaard, ook na grondig onderzoek: de zogenaamde idiopathische hyper-CK-emie. Deze werd in 1980 voor het eerst beschreven bij 11 patiënten (9 mannen en 2 vrouwen).15 Zij hadden geen afwijkingen bij klinisch onderzoek en ook het elektromyogram en een spierbiopt waren normaal. Hierna werden nog twee soortgelijke patiënten beschreven.16 Uit deze publikaties blijkt echter niet of bij deze patiënten hypothyreoïdie, MAD-deficiëntie of beroepsmatige lokale spierarbeid als oorzaken waren uitgesloten.

Uit een onlangs verricht retrospectief onderzoek bij 14 patiënten met chronische, onverklaarde verhoogde CK-activiteit bleek dat de verhoogde enzymactiviteit bij 8 patiënten veroorzaakt werd door beroepsmatige lokale spierbelasting. Eén patiënt had hypothyreoïdie met extreme vermoeibaarheid als enige klacht. MAD-defiëntie werd gevonden bij 2 patiënten, van wie 1 monteur was. Bij slechts 4 patiënten bleek er een werkelijk idiopathische verhoogde CK-activiteit te bestaan.7

Conclusie

Hoewel een verhoging van de CK-activiteit veelal voorkomt bij primair neuromusculaire ziekten, die meestal met spierzwakte gepaard gaan, dient men bij een patiënt met chronisch verhoogde creatine-kinasewaarden in het bloed ook andere oorzaken te overwegen:

– fysiologische variaties;

– overmatige spierarbeid;

– medicamenten;

– hypokaliëmie;

– hypothyreoïdie;

– myoadenylaat-deaminasedeficiëntie;

– atypische vormen van creatine-kinase. Tenslotte blijft er een kleine groep patiënten over die een verhoogde CK-activiteit hebben waarvoor geen oorzaak kan worden gevonden.