artikel
Gastro-oesofageale refluxziekte wordt gedefinieerd als alle nadelige effecten ten gevolge van het te lang of te vaak blootstaan van het onderste gedeelte van de slokdarm aan terugstromende maaginhoud. We spreken van reflux- of peptische oesophagitis wanneer door reflux van maaginhoud een ontsteking ontstaat van de slokdarm.
De laatste jaren is de behandeling van deze ziekte drastisch gewijzigd. In dit artikel worden de nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte besproken. Tevens worden praktische richtlijnen voor de behandeling gegeven.
Behandeling
Gastro-oesofageale refluxziekte kan sterk in ernst variëren, hetgeen de behandeling zeker beïnvloedt. Het hoofddoel van de behandeling is om schade, veroorzaakt door reflux in de slokdarm, te verminderen. De behandeling van patiënten met reflux-oesophagitis kan conservatief, medicamenteus of chirurgisch zijn.1
Verandering van levensstijl
Verhoging van het hoofdeinde van het bed heeft bewezen een effectieve behandelingsmethode te zijn om nachtelijke reflux te verminderen.2 Werkzaamheden in gebukte houding of andere vormen van inspanning die de intra-abdominale druk verhogen, dienen vermeden te worden. Gewichtsvermindering, zelfs van slechts enkele kilogrammen, kan bij refluxpatiënten met obesitas tot aanzienlijke vermindering van de klachten leiden.3 Gastro-oesofageale reflux treedt vaak op na het eten, voornamelijk na grote maaltijden. Door minstens 3 uur voor het slapen niet meer te eten, kan de patiënt de nachtelijke zuurproduktie verminderen.4 Voedselbestanddelen die de druk in de onderste slokdarmsfincter verminderen (vet, koffie, chocolade, pepermunt en alcohol), zullen de refluxpatiënt ontraden dienen te worden. Anders dan bij peptische ulceratie is de invloed van roken op gastro-oesofageale refluxziekte waarschijnlijk niet van klinisch belang. Bij patiënten met deze aandoening dient men bij het voorschrijven van medicijnen te bedenken dat bepaalde farmacologische stoffen de functie van de onderste slokdarmsfincter verminderen, zoals anticholinergica, calciumantagonisten, diazepam, nitrieten, xanthinen (bijv. theofylline), sommige prostaglandinen en hormonen, zoals progestativa, ?-adrenerge agonisten, ?-adrenerge antagonisten en dopamine.5 Refluxpatiënten dienen sterk zuur voedsel, zoals citrusfruit, tomaten en alcohol, te vermijden, aangezien dit de slokdarm direct irriteert.
Medicamenteuze behandeling
Het voornaamste doel van de medicamenteuze behandeling is om overmatige reflux in de slokdarm te verminderen. Dit kan op verschillende manieren bereikt worden, namelijk door:
– de barrière tegen reflux te verbeteren;
– het maagzuur te verminderen;
– de transportcapaciteit van de slokdarm te verbeteren en
– de maagontlediging te versnellen.6
Momenteel kan men beschikken over specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte, namelijk: zuurbinders, zuurremmers, prokinetica en mucosaprotectiva.
Antacida en alginaat-antacida
Antacida neutraliseren tijdelijk het maagzuur, terwijl alginaten een op de maaginhoud drijvende viskeuze laag vormen. Antacida en alginaten worden vaak in combinatie voorgeschreven. Ze geven een goede directe verlichting van refluxsymptomen, maar een verbetering van reflux-oesophagitis is nooit aangetoond.6 De voornaamste nadelen van de (alginaat-)antacidabehandeling zijn de korte werkingsduur, het ontbreken van effect op de nachtelijke zuursecretie en de mogelijke ‘rebound’ zuursecretie.7
Prokinetica
Deze kunnen reflux-oesophagitis verbeteren door versterking van de onderste slokdarmsfincter, van de slokdarmcontracties en van de maagontlediging. Uit pathofysiologisch gezichtspunt is een prokineticum het middel van keuze om een aandoening te behandelen die primair het gevolg is van een verstoorde motiliteit.8 Metoclopramide en domperidon verminderen beide refluxsymptomen, maar hebben geen merkbaar effect op de endoscopisch waarneembare genezing.8 Van de prokinetica is cisapride het best werkzaam: het is wat verlichting van refluxsymptomen en endoscopisch waarneembare genezing betreft te vergelijken met een H2-receptorantagonist,8 en lijkt met name een aanwinst in combinatie met een zuurremmend middel.9 De eerste resultaten van onderzoeken met cisapride (20 mg per dag) geven aan dat cisapride in deze lage dosering voor onderhoudsbehandeling vergelijkbaar is met H2-blokkers.1011
Mucosaprotectiva
Deze zijn theoretisch geschikt voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte. Onderzoeksresultaten zijn nog schaars, maar sucralfaat en colloïdaal bismuthsubcitraat zijn beter dan placebo of alginaat en even werkzaam als de H2-blokkers.1213 Het is echter te vroeg om de nu nog schaarse resultaten naar waarde te schatten.
H2-receptorantagonisten.
Deze blokkeren de H2-receptoren gelokaliseerd op de pariëtale cel, waardoor zowel het volume als de concentratie van het uitgescheiden maagzuur verminderd wordt. H2-blokkers, vooral de langst beschikbare, zoals cimetidine en ranitidine, zijn de meest intensief onderzochte medicijnen voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte. De mate van zuurremming van de later ontwikkelde H2-blokkers, zoals famotidine, nizatidine, etintidine en roxatidine, is ongeveer gelijk aan die van cimetidine en ranitidine. H2-blokkers zijn de eerste keus bij oesophagitis graad I en II volgens de indeling naar endoscopische bevindingen van Savary.14 Ze zijn effectief en veilig gebleken wat betreft het verlichten van de symptomen, en in placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken bleek bij endoscopische controle met cimetidine gemiddeld 63 en met ranitidine 68 van de milde afwijkingen genezen te zijn.61516 Verlenging van de behandelingsduur van 6 à 8 weken tot 12 of 24 weken leidt nauwelijks tot verbetering van de endoscopisch waarneembare genezingsresultaten.15 Hogere doses H2-blokkers geven slechts significant meer endoscopisch waarneembare genezing bij zeer hoge doseringsschema's, zoals viermaal daags 300 mg ranitidine in plaats van tweemaal daags 150 of 300 mg.17 Ook is getracht om door combinaties van H2-blokkers met andere medicamenten de resultaten te verbeteren. Toevoeging van (alginaat-)antacida of prokinetica, zoals metoclopramide en domperidon, verbetert de endoscopisch waarneembare genezing niet of nauwelijks.18 Toevoeging van cisapride, het nieuwste prokineticum, aan cimetidine blijkt wel betere resultaten te geven dan cimetidine alleen.9 Gegevens over combinaties van H2-blokkers met mucosaprotectiva zijn nog zeer schaars en laten tegenstrijdige resultaten zien.
Momenteel is er meer dan voldoende bewijs dat vrijwel volledige zuursuppressie betere resultaten zal geven bij patiënten met reflux-oesophagitis. Omeprazol, een gesubstitueerd benzimidazoolpreparaat, geeft een krachtige en langdurige remming van zowel de basale als de gestimuleerde maagzuursecretie.19 Zuursuppressie komt tot stand door blokkade van HK-ATPase, de protonenpomp in de pariëtale cel. Omeprazol, in doses variërend van 20-60 mg eenmaal daags geeft een betere endoscopisch waarneembare genezing van reflux-oesophagitis dan ranitidine 150-300 mg tweemaal daags en cimetidine 400 mg viermaal daags.20-24 Het grote voordeel van omeprazol in vergelijking met alle andere antireflux-therapieën is gelegen in de specifieke werkzaamheid bij patiënten met ernstige reflux-oesophagitis die niet reageert op H2-blokkers (resistente reflux-oesophagitis), niet-genezende Barrett's ulcera of peptische stricturen.2325-28
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten met reflux-oesophagitis ontstaat vaak een recidief als de medicamenteuze behandeling wordt gestaakt. Zowel na staken van de behandeling met H2-blokkers als na beëindigen van omeprazol-toediening worden binnen een jaar recidieven gezien bij 70-90 van de patiënten (figuur).22 Dientengevolge zal bij praktisch alle patiënten met endoscopisch bewezen reflux-oesophagitis onderhoudsbehandeling noodzakelijk zijn. Onderhoudsbehandeling met H2-blokkers in lage dosering, bijvoorbeeld 400 mg cimetidine of 150 mg ranitidine eenmaal daags, geeft, in tegenstelling met de onderhoudsbehandeling van peptische ulcera, geen beter resultaat dan behandeling met placebo.29 Na genezing kan een recidief van oesophagitis alleen worden voorkomen door onderhoudsbehandeling met een volledige genezingsdosis van H2-blokkers. Het is gebleken dat van patiënten met ernstige reflux-oesophagitis, resistent voor zelfs hoge doses H2-blokkers, meer dan 90 binnen 3 maanden geneest met omeprazol. Bij praktisch al deze patiënten kunnen met onderhoudsbehandeling van omeprazol, 20-40 mg daags, recidieven voorkomen worden. Deze gunstige ervaring met omeprazol laat zien dat aanzienlijke en continue onderdrukking van de maagzuursecretie essentieel is bij zowel de genezing als de onderhoudsbehandeling van reflux-oesophagitis.28
Tot op heden blijft het belangrijkste bezwaar om langdurig omeprazol te gebruiken de inductie van hypergastrinemie, veroorzaakt door de langdurige onderdrukking van de maagzuurproduktie. Deze hypergastrinemie heeft in bepaalde rattenstammen, en dan met name bij vrouwelijke dieren, geleid tot woekering van enterochromaffiene cellen en het ontstaan van carcinoïd-achtige tumoren in de maag.30 Ook bij patiënten treedt bij gebruik van omeprazol hypergastrinemie op, meestal twee- à driemaal de uitgangswaarde. Slechts bij een kleine groep van patiënten worden aanzienlijke stijgingen van het serumgastrinegehalte waargenomen (vijf- à tienmaal de uitgangswaarde). Deze groep heeft theoretisch de grootste kans om op de lange duur veranderingen van de enterochromaffiene cellen te krijgen; echter zelfs na 3 jaar continue behandeling met omeprazol zijn ook bij deze patiënten (nog) geen veranderingen van de enterochromaffiene cellen vastgesteld.28
Chirurgische behandeling
De huidige chirurgische behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte bestaat uit het scheppen van een fundoplicatie en herstel van de gastro-oesofageale overgang naar de buikholte. De operaties worden hierbij het meest uitgevoerd volgens Nissen, Hill of Belsey-Mark IV. Voordelen van antirefluxchirurgie zijn de hoge genezingspercentages (10 jaar na chirurgie maximaal 90), de directe causale behandeling van de aandoening en het ontbreken van mogelijke bijwerkingen van langdurige medicamenteuze behandeling. Toch hebben de hoge percentages postoperatieve complicaties het enthousiasme, zeker bij internisten, sterk doen dalen. Betere selectie van patiënten, verbetering van operatietechnieken en concentratie van de operaties in slechts enkele centra met relatief veel ervaring zijn daarom eerste vereisten.31
Antirefluxchirurgie moet worden overwogen bij patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling, met name bij jonge patiënten. Dit onvoldoende reageren kan het gevolg zijn van onvoldoende inname van medicatie dan wel van ontoereikend effect van de behandeling. Chirurgie kan ook geïndiceerd zijn bij patiënten bij wie gastro-oesofageale refluxziekte een rol speelt bij luchtwegsymptomen, hoewel een direct verband vaak moeilijk aan te tonen is. Chirurgische behandeling van Barrett's oesophagus zou theoretisch regressie van cilindrisch epitheel en (of) dysplasie kunnen bevorderen. Tot op heden zijn de resultaten echter niet eenduidig, waardoor de aanwezigheid van Barrett's oesophagus alleen geen indicatie is voor chirurgie.32
Praktische richtlijnen voor behandeling
Welke richtlijnen kunnen, anno 1990, aan de clinicus practicus gegeven worden?
De basisbehandeling van gastro-oesofageale refluxziekte bestaat nog steeds uit wijziging van gedrag en van levensstijl (zie figuur). Bij milde symptomen kan een behandeling gestart worden met (alginaat-)antacida. Wanneer bij endoscopie oesophagitis graad I of II (indeling volgens Savary) aanwezig blijkt te zijn, zijn H2-blokkers de eerste keuze. Medicamenteuze behandeling zal minstens 8 tot 12 weken voortgezet moeten worden.
Omeprazol is eerste keuze bij ernstige en (of) gecompliceerde reflux-oesophagitis en kan in geval van falen van behandeling met H2-blokkers worden gegeven, eventueel in combinatie met een prokineticum of een mucosaprotectivum
Onderhoudsbehandeling zal noodzakelijk zijn bij patiënten met endoscopische reflux-oesophagitis en bij snel recidiveren van de klachten na staken van de behandeling. Om recidieven tijdens onderhoudsbehandeling te voorkomen, zullen H2-blokkers in volledige genezingsdosis noodzakelijk zijn of, bij resistentie voor H2-blokkers, omeprazol. Tijdens de eerste drie maanden van behandeling met omeprazol wordt eenmalige controle van het serumgastrinegehalte aanbevolen. Indien de serumgastrinespiegel niet hoger is dan 5 maal de normale bovengrens, lijkt verdere controle niet noodzakelijk. Is de serumgastrinespiegel echter hoger dan 5 à 10 maal de normale bovengrens, dan worden jaarlijkse controle van het serumgastrinegehalte en kwalitatieve beoordeling van de enterochromaffiene cellen in de maag aanbevolen. Een zeer hoge serumgastrinespiegel kan tevens een reden zijn om te besluiten de behandeling met omeprazol te beëindigen en voor een andere behandelingswijze te kiezen.
De onderhoudsbehandeling na medicamenteuze genezing bestaat bij graad I of II uit H2-blokkers in de volledige dosering, bij graad III of IV uit omeprazol 20-40 mg per dag.
Anti-refluxchirurgie moet overwogen worden bij patiënten die onvoldoende op medicamenteuze behandeling reageren of deze niet gedurende lange tijd willen voortzetten.
Literatuur
Tytgat GNJ. Drug therapy of reflux oesophagitis: anupdate. Scand J Gastroenterol 1989; 168 (Suppl): 38-49.
Harvey RF, Gordon PC, Hadley N, et al. Effects of sleepingwith the bed-head raised and of ranitidine in patients with severe pepticoesophagitis. Lancet 1987; ii: 1200-3.
O'Hanrahan T, Marples M, Blount A, et al. Weightreduction and gastro-oesophageal reflux. Gut 1989; 30: A1491.
Holloway RH, Hongo M, Berger K, McCallum RW. Gastricdistension: a mechanism for postprandial gastroesophageal reflux.Gastroenterology 1985; 89: 779-84.
Richter JE, Castell DO. Drugs, foods, and other substancesin the cause and treatment of reflux esophagitis. Med Clin North Am 1981; 65:1223-34.
Tytgat GNJ, Nio CY. The medical therapy of refluxoesophagitis. Baillieres Clin Gastroenterol 1987; 1: 1-17.
Texter EC. Critical look at the clinical use of antacidsin acid-peptic disease and gastric acid rebound. Am J Gastroenterol 1989; 84:97-108.
Verlinden M. Review: a role for gastrointestinalprokinetic agents in the treatment of reflux oesophagitis? Aliment PharmacolTher 1989; 3: 113-33.
Galmiche JP, Brandstätter G, Evreux M, et al.Combined therapy with cisapride and cimetidine in severe reflux oesophagitis:a double blind controlled trial. Gut 1988; 29: 675-81.
Blum AL, Verlinden M, and the Eurocis trialists.Cisapride prevents relapse of reflux esophagitis. Gastroenterology 1990; 89:A22.
Verlinden M. Healing and prevention of relapse of refluxoesophagitis by cisapride. Gastroenterology 1990; 89: A144.
Hameeteman W, Boomgaard DM van den, Dekker W, SchrijverM, Wesdorp IC, Tytgat GNJ. Sucralfate versus cimetidine in refluxesophagitis. A single-blind multicenter study. J Clin Gastroenterol 1987; 9:390-4.
Balan G, Sandulescu E, Cijevschi C, et al. De-Nol in thetreatment of reflux esophagitis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 1989; 93:67-70.
Savary M, Miller G. The esophagus-handbook and atlas ofendoscopy. Solothurn, Switzerland: Verlag Gassmann AG, 1978.
Koelz HR. Treatment of reflux esophagitis withH2-blockers, antacids and prokinetic drugs. An analysis ofrandomized clinical trials. Scand J Gastroenterol 1989; 156 (Suppl):25-36.
Meuwissen SGM, Klinkenberg-Knol EC. Treatment of refluxoesophagitis with H2-receptor antagonists. Scand J Gastroenterol1988; 146 (Suppl): 201-13.
Johnson NJ, Boyd EJS, Mills JG, Wood JR. Acute treatmentof reflux oesophagitis: a multi-centre trial to compare 150 mg ranitidineb.d. with 300 mg ranitidine q.d.s. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3:259-66.
Liebermann DA, Keefe EB. Treatment of severe refluxesophagitis with cimetidine and metoclopramide. Ann Intern Med 1986; 104:21-6.
Lind T, Cederberg C, Ekenved G, Olbe L. Inhibition ofbasal and betazole- and sham-feeding-induced acid secretion by omeprazole inman. Scand J Gastroenterol 1986; 21: 1004-10.
Havelund T, Laursen LS, Skoubo-Kristensen E, et al.Omeprazole and ranitidine in treatment of reflux oesophagitis: double blindcomparative trial. Br Med J 1988; 296: 89-92.
Vantrappen G, Rutgeerts L, Schurmans P, Coenegrachts JL.Omeprazole (40 mg) is superior to ranitidine in short-term treatment ofulcerative reflux oesophagitis. Dig Dis Sci 1988; 33: 523-9.
Sandmark S, Carlsson R, Fausa O, Lundell L. Omeprazole orranitidine in the treatment of reflux esophagitis. Results from adouble-blind, randomized Scandinavian multicenter study. Scand JGastroenterol 1988; 23: 625-32.
Lundell L, Backman L, Ekström P, et al. Omeprazoleor high-dose ranitidine in the treatment of patients with reflux oesophagitisnot responding to ‘standard doses’ of H2-receptorantagonists. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 145-57.
Klinkenberg-Knol EC, Jansen JMBJ, Festen HPM, MeuwissenSGM, Lamers CHBW. Double-blind multicentre comparison of omeprazole andranitidine in the treatment of reflux oesophagitis. Lancet 1987; i:349-51.
Brunner G, Creutzfeldt W, Harke U, Lamberts R. Therapywith omeprazole in patients with peptic ulcerations resistant to extendedhigh-dose ranitidine treatment. Digestion 1988; 39: 80-90.
Hameeteman W, Tytgat GNJ. Healing of chronic Barrettulcers with omeprazole. Am J Gastroenterol 1986; 81: 764-6.
Lee FI, Isaacs PET. Barrett's ulcer: response tostandard dose ranitidine, high dose ranitidine, and omeprazole. Am JGastroenterol 1988; 83: 914-6.
Klinkenberg-Knol EC, Jansen JBMJ, Lamers CBHW, et al. Useof omeprazole in the management of reflux oesophagitis resistant toH2-receptor antagonists. Scand J Gastroenterol 1989; 166 (Suppl):88-93.
Glise H. Healing, relapse rates and prophylaxis of refluxesophagitis. Scand J Gastroenterol 1989; 156 (Suppl): 57-64.
Ekman L, Hansson E, Havu N, Carlsson E, Lundberg C.Toxicological studies on omeprazole. Scand J Gastroenterol 1985; 108 (Suppl):53-69.
Siewert JR, Feussner H. Early and long-term results ofantireflux surgery: a critical look. Baillieres Clin Gastroenterol 1987; 1:821-42.
Siewert R, Feussner H. Surgical considerations forantireflux therapy. Scad J Gastroenterol 1989; 168 (Suppl):50-9.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties