artikel
D-dimeer is een afbraakproduct van het fibrinenetwerk in een stolsel. Als zich een stolsel gevormd heeft, breekt het eiwit plasmine het fibrinenetwerk af en komt D-dimeer vrij in de circulatie.1 Een verhoogde D-dimeerwaarde wijst daarmee op stollingsactivatie en fibrinolyse en vormt een indirecte biomarker voor trombose. De D-dimeertest wordt onder andere toegepast bij de diagnostiek van diffuse intravasale stolling en sinds een aantal jaren ook voor het inschatten van de optimale duur van antistollingsbehandeling. Maar de belangrijkste toepassing van de D-dimeertest is nog altijd de diagnostiek van veneuze trombo-embolie. Wanneer is deze test zinvol? Test uw kennis.
Casus 1
Patiënt A, een 53-jarige man met een blanco voorgeschiedenis, komt op de Spoedeisende Hulp omdat hij sinds 2 dagen stekende pijn in de rechter thoraxhelft heeft. Deze pijn wordt uitgelokt door diepe inspiratie en bij bewegen. Hij ervaart enige dyspneu d’effort, zonder koorts, hoesten, hemoptoë of sputumproductie. Bij lichamelijk onderzoek zien we een hemodynamisch stabiele man, met een polsfrequentie van 70/min, zonder afwijkingen bij auscultatie van cor en pulmones. Er zijn geen klinische tekenen van een diepe veneuze trombose van het been. Het ecg, de röntgenfoto van de thorax en oriënterend laboratoriumonderzoek laten geen afwijkingen zien (tabel 1). Er wordt een Wells-score berekend. Deze bedraagt 3, dat wil zeggen: longembolie is waarschijnlijker dan een andere diagnose. Daarna wordt de D-dimeerwaarde bepaald.
- 1a Deze casus beschrijft het correcte gebruik van de D-dimeerbepaling; bij deze patiënt is vervolgdiagnostiek met CT aangewezen.
- 1b De D-dimeerbepaling was niet noodzakelijk geweest; er had direct CT-angiografie van de thorax verricht kunnen worden.
- 1c Een D-dimeerbepaling is alleen zinvol in de context van een klinische beslisregel.
Casus 2
Patiënt B, een 28-jarige zwangere vrouw, wordt behandeld met amoxicilline vanwege een urineweginfectie. Patiënte rookt 6 sigaretten per dag. Zij heeft sinds een week bedrust vanwege extreme vermoeidheid en geeft pijn aan in haar rechter bovenbeen. Patiënte geeft nu aan dat zij verminderd leven van de foetus voelt. Omdat de a-priorikans op een diepe veneuze trombose laag is (Wells-score: < 4), wordt een D-dimeertest verricht bij een zwangerschapsduur van 27 weken. De D-dimeerwaarde blijkt sterk verhoogd te zijn (zie tabel 1). Vervolgens wordt bij haar een diepe veneuze trombose uitgesloten met compressie-echografie.
Wat is de betekenis van de verhoogde D-dimeerwaarde?
- 2a De verhoogde D-dimeerwaarde kan ook tijdens de zwangerschap wijzen op een veneuze trombo-embolie.
- 2b Tijdens de zwangerschap is de D-dimeerwaarde altijd fysiologisch verhoogd en heeft deze bevinding geen diagnostische waarde.
- 2c Het gebruik van antibiotica leidt tot een foutief verhoogde D-dimeerwaarde.
Casus 3
Patiënt C, een 68-jarige man, overhandigt tijdens het spreekuur 2 verschillende D-dimeeruitslagen (zie tabel 1). De eerste uitslag betreft een kwalitatieve uitslag, gemeten bij de huisarts uit een vingerprik met een point-of-care-apparaat. De tweede uitslag is op dezelfde dag op aanvraag van de SEH gemeten in het laboratorium met een latex-agglutinatie-assay, uitgevoerd op bloed van een venapunctie. De uitslagen zijn verschillend en de patiënt vraagt hoe dit kan. De patiënt is op internet gaan zoeken en kwam ergens tegen dat er leeftijdsafhankelijke referentiewaarden bestaan voor D-dimeer.
Welke van de volgende stellingen is juist?
- 3a Een point-of-care-apparaat geeft een minder betrouwbare D-dimeerwaarde dan de laboratoriummethode.
- 3b De verhoogde D-dimeerwaarde past bij de leeftijd van de man.
- 3c De verschillende uitslagen worden veroorzaakt door een meetfout.
Literatuur
Richtlijn Antitrombotisch beleid. Utrecht: Nederlandse Internisten Vereniging; 2015.
NHG-standaard Diepe veneuze trombose en longembolie. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2018. pp. 675-710.
Tick LW, Nijkeuter M, Kramer MH, et al; Christopher Study Investigators. High D-dimer levels increase the likelihood of pulmonary embolism. J Intern Med. 2008;264:195-200.doi:10.1111/j.1365-2796.2008.01972.x.Medline
Douma RA, Mos IC, Erkens PM, et al; Prometheus Study Group. Performance of 4 clinical decision rules in the diagnostic management of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2011;154:709-18.doi:10.7326/0003-4819-154-11-201106070-00002.Medline
Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med. 2006;144:165-71.doi:10.7326/0003-4819-144-3-200602070-00004.Medline
Van der Hulle T, Cheung WY, Kooij S, et al; YEARS study group. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism (the YEARS study): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet. 2017;390:289-97.doi:10.1016/S0140-6736(17)30885-1.Medline
Van der Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM, et al; Artemis Study Investigators. Pregnancy-Adapted YEARS Algorithm for Diagnosis of Suspected Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2019;380:1139-49.doi:10.1056/NEJMoa1813865.Medline
Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Burrows RF, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost. 1992;67:519-20.doi:10.1055/s-0038-1648485.Medline
Tromeur C, van der Pol LM, Klok FA, Couturaud F, Huisman MV. Pitfalls in the diagnostic management of pulmonary embolism in pregnancy. Thromb Res. 2017;151(Suppl 1):S86-91.doi:10.1016/S0049-3848(17)30075-0.Medline
Righini M, Robert-Ebadi H, Elias A, et al; CT-PE-Pregnancy Group. Diagnosis of pulmonary embolism during pregnancy: a multicenter prospective management outcome study. Ann Intern Med. 2018;169:766-73.doi:10.7326/M18-1670.Medline
Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-dimer concentrations in normal pregnancy: new diagnostic thresholds are needed. Clin Chem. 2005;51:825-9.doi:10.1373/clinchem.2004.044883.Medline
Richtlijn Diagnostiek, behandeling en preventie van veneuze trombo-embolie in zwangeren. Utrecht; Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gyneacologie; 2009.
Scheres LJJ, Lijfering WM, Middeldorp S, et al. Measurement of coagulation factors during rivaroxaban and apixaban treatment: Results from two crossover trials. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2:689-95.doi:10.1002/rth2.12142.Medline
Longstaff C, Adcock D, Olson JD, et al. Harmonisation of D-dimer - A call for action. Thromb Res. 2016;137:219-20.doi:10.1016/j.thromres.2015.11.031.Medline
Tripodi A. D-dimer testing in laboratory practice. Clin Chem. 2011;57:1256-62.doi:10.1373/clinchem.2011.166249.Medline
Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AWS, Büller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost. 2007;5:296-304.doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02328.x.Medline
Stein CE, Keijsers CJP, Bootsma JEM, Schouten HJ. Missed diagnosis of pulmonary embolism with age-adjusted d-dimer cut-off value. Age Ageing. 2016;45:910-1.doi:10.1093/ageing/afw132.Medline
Es van N. Kraaijpol N, Klok A, Huisman M V, Den Exter P L, Mos C M, The originale and simplified Wells rules and age-adjusted D-dimer testing to rule out pulmonary embolism: an individual patient data meta-analysis. J Thromb Haemost. 2017;15:678-84.Medline
Righini M, Van Es J, Den Exter PL, et al. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA. 2014;311:1117-24.doi:10.1001/jama.2014.2135.Medline
Senior K, Burles K, Wang D, et al. Age-adjusted D-dimer thresholds in the investigation of suspected pulmonary embolism: a retrospective evaluation in patients ages 50 and older using administrative data. CJEM. 2018;20:725-31.doi:10.1017/cem.2018.389.Medline
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Antwoorden
Casus 1: stelling 1b is onjuist
Patiënt A is een man bij wie eerst een cardiale aandoening en pneumonie uitgesloten werden en aansluitend een longembolie overwogen werd. Voordat de behandelend arts verdere diagnostiek inzette, paste hij een klinische beslisregel toe, de Wells-score (tabel 2). Deze dichotome beslisregel wordt sinds 2001 gehanteerd.
Een sterke klinische verdenking op longembolie
Voor de meeste D-dimeertests wordt een afkapwaarde gehanteerd van < 0,5 mg/l onder de voorwaarde dat deze klinisch is gevalideerd voor het veilig uitsluiten van een diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie. Zo’n assay heeft een hoge sensitiviteit (85-100%) en een hoge negatief voorspellende waarde (NPV > 98%). Dit gaat ten koste van de specificiteit (40-70%) en de positief voorspellende waarde (PPV), zoals we uitleggen in het antwoord bij casus 3.
Volgens de klinische beslisregel in tabel 2 is het bij een patiënt met mogelijke longembolie alleen zinvol een D-dimeerwaarde te bepalen als de Wells-score ≤ 4 is. Bij een waarschijnlijke of sterke klinische verdenking op longembolie is de D-dimeerbepaling onvoldoende specifiek om longembolie uit te sluiten en dient direct aanvullend onderzoek in de vorm van een CT plaats te vinden.2 Er is wel een verband tussen de trombusgrootte en de D-dimeerconcentratie: bij een D-dimeerconcentratie > 4,0 mg/l wordt vier keer zo vaak de diagnose ‘longembolie’ gesteld.3
Het is niet juist om bij een lage klinische verdenking op een DVT of longembolie een CT-scan te vervaardigen zonder eerst de D-dimeerwaarde te bepalen, omdat dit tot onnodige diagnostiek leidt. Stelling 1b is daarom onjuist. De stellingen 1a en 1c geven het belang weer van het juiste gebruik van de D-dimeerbepaling.
Klinische beslisregels
De Wells-score voor de diagnostiek van DVT is in de NHG-standaard ‘Diepe veneuze trombose en longembolie’ aangepast vanwege de lagere incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) in de huisartsenpraktijk (zie tabel 2). Er kan een extra punt worden gescoord voor mannelijk geslacht en oestrogeenbehandeling. Voor longembolie zijn de scores in de NHG-standaard identiek aan die in de CBO-richtlijn ‘Antitrombotisch beleid’.1,2
Naast de klinische beslisregels voor DVT en longembolie volgens Wells kennen we voor longembolie ook de ‘revised Geneva-score’, die net als de score volgens Wells ontwikkeld is uit een logistisch regressiemodel op basis van een cohort van meer dan 1000 poliklinische patiënten met een verdenking op longembolie.4 Internationale richtlijnen vermelden zowel de Wells-score als de revised Geneva-score zonder een voorkeur voor een van beide scores uit te spreken.4,5
Ook als het diagnostisch algoritme op de juiste wijze is toegepast, wordt bij een grote meerderheid van de patiënten op de CT-scans geen longembolie geconstateerd. Tegen deze achtergrond is het YEARS-algoritme opgesteld, dat niet is gevalideerd voor gebruik in de eerste lijn.6 Deze beslisregel bestaat uit 3 ‘YEARS-items’: (a) klinische symptomen van een trombosebeen, (b) hemoptoë en (c) op basis van klinische beoordeling is longembolie waarschijnlijker dan een andere diagnose. Bij patiënten bij wie geen YEARS-item aanwezig is, kan een longembolie veilig worden uitgesloten zonder verder aanvullende diagnostiek als de D-dimeeruitslag < 1,0 mg/l is; bij patiënten met 1 tot 3 YEARS-items geldt hetzelfde als de D-dimeeruitslag ≤ 0,5 mg/l is. Bij de overige patiënten blijft een CT-scan geïndiceerd. Gebruik van het YEARS-algoritme gaf een extra reductie van 14% van het aanvullende CT-onderzoek.6,7 Bij slechts 0,61% van de deelnemers aan de YEARS-studie werd tijdens de follow-up van 3 maanden toch een longembolie gediagnosticeerd.
Casus 2: antwoord 2a is juist
Zwangere vrouwen en kraamvrouwen hebben een verhoogd tromboserisico; de prevalentie van trombose bedraagt in deze populatie 0,5-3 per 1000.8 Op dit moment zijn er geen gevalideerde klinische beslisregels of assay-afhankelijke afkapwaarden voor zwangeren, aangezien zwangerschap in alle studies als exclusiecriterium werd gehanteerd.9 De sensitiviteit van de D-dimeertest blijft echter ook tijdens de zwangerschap behouden.10
D-dimeertest tijdens de zwangerschap
De specificiteit van de D-dimeertest neemt af bij toename van de foetale leeftijd. Gebruik van de reguliere afkapwaarden voor de D-dimeerconcentratie zal dus leiden tot een significante toename van fout-positieve uitslagen en bijgevolg onnodige vervolgdiagnostiek naarmate de zwangerschap verder gevorderd is. In een studie met 50 zwangere vrouwen bleek dat in het eerste trimester van de zwangerschap de D-dimeerwaarde bij 50% boven de afkapwaarde lag, maar in het tweede en derde trimester bij 78%.11 Ongeveer een maand post partum zijn de D-dimeerconcentraties genormaliseerd.
Volgens de huidige richtlijnen van de Nederlandse Internisten Vereniging en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is er nog geen plaats voor de D-dimeertest tijdens zwangerschap en kraamperiode.1,12 In een multicentrische prospectieve studie is echter een algoritme ontwikkeld voor het veilig uitsluiten van VTE tijdens de zwangerschap op basis van een revised Geneva-score, de D-dimeerwaarde en beeldvormend onderzoek.10 Recentelijk zijn ook de resultaten van de Artemis-studie gepubliceerd, waarin het diagnostische YEARS-algoritme was aangepast voor gebruik tijdens de zwangerschap.7 De aanpassing van het YEARS-algoritme bestond hierin dat een zwangere met een DVT die bewezen was met een compressie-echografie, geen CT-scan meer hoefde te ondergaan; dit scheelde aanzienlijk in het aantal CT-scans bij de deelnemers aan de studie.7 Het algoritme berust zoals gezegd op de 3 YEARS-criteria en een D-dimeertest met bijbehorende afkapwaarden, die afhangen van het al dan niet positief zijn van de YEARS-items. Dit algoritme bleek een acute longembolie veilig te kunnen uitsluiten tijdens alle drie trimesters van de zwangerschap. Mogelijk zal in de toekomst het gebruik van zulke algoritmes een plaats krijgen in de richtlijnen. Antwoord 2b is daarom onjuist.
Wanneer is de D-dimeerwaarde verhoogd?
Er bestaan naast zwangerschap veel andere klinische situaties waarin de D-dimeerwaarde is verhoogd. Zo stijgt de D-dimeerconcentratie met de leeftijd, is zij verhoogd bij mensen van Afrikaans-Amerikaanse afkomst, bij roken, na een recent trauma of recente operatie, bij ontstekingen, ernstige nierinsufficiëntie, coronaire hartziekten, acute maligniteit en herseninfarct.1 Andere bekende oorzaken zijn diffuse intravasale stolling, acute promyelocytenleukemie, hematomen of trombolytische therapie. Ook bij de meeste patiënten op de IC is de D-dimeerwaarde verhoogd. De uitslag van de D-dimeertest is op zichzelf dus nooit voldoende om een diagnose te stellen of uit te sluiten.
In de dagelijkse praktijk blijkt het verleidelijk bij een – al dan niet onverwacht – hoge D-dimeeruitslag uitgebreide diagnostiek naar VTE te doen. Gelet op het voorgaande willen we nadrukkelijk het gebruik van de klinische beslisregels aanbevelen. Als eenmaal is vastgesteld dat de D-dimeerconcentratie verhoogd is zonder dat er sprake is van VTE, kan dat een aanwijzing zijn voor andere onderliggende oorzaken van stollingsactivatie.10
Voor zover bekend heeft het gebruik van antibiotica geen invloed op D-dimeerconcentraties. Antwoord 2c is dus onjuist. Het gebruik van heparine, laag-molecuulgewichtheparine (LMWH) en vitamine K-antagonisten (VKA’s) daarentegen leidt tot verlaagde D-dimeerwaarden. Wanneer het gebruik van VKA’s wordt gestaakt, is de D-dimeerwaarde na 1 maand bij 61% van de patiënten genormaliseerd en na 3 maanden bij 85%.1 Rivaroxaban en apixaban verlagen eveneens D-dimeerconcentraties; voor de andere DOAC’s is het effect minder bekend.13 Kortom, het meten van de D-dimeertest wordt afgeraden bij patiënten die een anticoagulans gebruiken.
De uitslag van de D-dimeertest kan dus negatief worden – dat wil zeggen: onder de afkapwaarde liggen – bij verlaging door medicatie, maar ook bij patiënten die 10-14 dagen vóór de test een VTE hebben doorgemaakt, omdat oudere trombi minder toegankelijk blijken te zijn voor plasmine. D-dimeer circuleert in het plasma met een halfwaardetijd van circa 8 uur, maar jonge trombi blijven geruime tijd D-dimeer afscheiden. Daarnaast kan de D-dimeeruitslag fout-negatief zijn bij patiënten met hypofibrinolyse.
Casus 3: stelling 3b is juist
Er zijn veel verschillende commerciële D-dimeerassays op de markt en er bestaan meer dan 20 verschillende antilichamen tegen D-dimeer, maar er is nog geen internationaal referentiepreparaat.14 Ook het feit dat er in het humane plasma verschillende fibrinefragmenten aanwezig zijn, waaronder het D-dimeer fragment, bemoeilijkt de standaardisatie tussen verschillende laboratoria.15
D-dimeerassays
De huidige assays zijn te groeperen in 3 methoden: volbloed-agglutinatie-assay, ELISA en latex-agglutinatie-assay (tabel 3). De volbloedmethode maakt gebruik van capillair bloed uit een vingerprik of een paar druppels veneus bloed, is semikwantitatief en geeft alleen een positieve of negatieve uitslag. Dit type test wordt vaak ingezet als point-of-care-test en heeft volgens de literatuur een lagere sensitiviteit, hoewel sommige studies dit weerspreken.16 Maar omdat de incidentie van VTE in de huisartsenpraktijk lager is dan in de tweede lijn, zijn deze testen in de eerste lijn toch acceptabel. De ELISA-methode maakt gebruik van 2 monoklonale antilichamen tegen D-dimeerfragmenten, terwijl de latexmethode gebaseerd is op latexbolletjes waaraan een antilichaam gehecht is dat specifiek is voor D-dimeer. Deze laatste testmethode is populair omdat daarmee op stollingsapparatuur routinematig D-dimeerconcentraties in plasma bepaald kunnen worden en omdat de uitslag snel beschikbaar is (binnen 30 minuten).16
Het verdient aanbeveling dat iedere behandelaar zich op de hoogte stelt van het type assay dat in het laboratorium wordt gebruikt. Ook is het van belang te beseffen dat de referentiewaarde – dat is de 95e percentiel van niet-afwijkende D-dimeerconcentraties in de bevolking – iets anders is dan de afkapwaarde die wordt gebruikt voor de diagnostiek van VTE. Bij een patiënt met diffuse intravasale stolling betekent bijvoorbeeld een D-dimeerwaarde die hoger is dan de referentiewaarde maar lager dan de afkapwaarde, toch een positieve uitslag.
Leeftijdsafhankelijke afkapwaarden
Er is er veel aandacht voor introductie van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden waarmee VTE kan worden uitgesloten. Onderzoek heeft aangetoond dat de sensitiviteit van de D-dimeertest in de leeftijdsgroep ≤ 50 jaar statistisch significant lager is dan > 50 jaar, met name voor een niet-uitgelokte of distale DVT (16,8 procentpunt lager), met overigens een toename van de specificiteit (27,9 procentpunt hoger).15
Bij gebruik van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden kan de afkapwaarde ‘≤ 0,5 mg/l’ gehandhaafd blijven als het gaat om personen ≤50 jaar. De afkapwaarde bij personen > 50 jaar wordt geschat met de formule 500 + [(leeftijd-50) x 10] µg/l. Voor een 75-jarige patiënt geldt dus de afkapwaarde ≤ 0,75 mg/l. Deze benadering verhoogt de specificiteit van de D-dimeertest terwijl de sensitiviteit nauwelijks afneemt. Lang niet alle klinische laboratoria hanteren echter leeftijdsafhankelijke afkapwaarden, mogelijk omdat er publicaties zijn over gemiste diagnoses bij gebruik van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden of omdat er sprake zou zijn van geringe maar klinisch significante daling van de sensitiviteit.17
Er is tot slot een studie die laat zien dat de toepassing van leeftijdsafhankelijke afkapwaarden beeldvormende diagnostiek overbodig maakt bij ruim 33% van de patiënten.18 Leeftijdsafhankelijke afkapwaarden van commerciële assays kunnen alleen worden gebruikt als deze accuraat klinisch zijn gevalideerd, zoals in de recente ADJUST-studie.19,20
Reacties