Continue en intermitterende infusie van vancomycine even effectief

Inleiding

Vancomycine is een antimicrobieel geneesmiddel van de glycopeptidegroep, waartoe onder andere ook teicoplanine behoort.1 Het wordt beschouwd als een ‘reserve’-antibioticum, maar wereldwijd en ook in Nederland neemt het gebruik toe.2 Het werkingsspectrum omvat vele grampositieve micro-organismen. Vancomycine wordt vooral ingezet bij infecties met stafylokokken en streptokokken die resistent kunnen zijn tegen andere antibiotica. Het is niet werkzaam tegen gramnegatieve micro-organismen.1 Vancomycine is onder andere geïndiceerd bij een verdenking op of bij bewezen bacteriëmie – inclusief lijnsepsis –, peritonitis of osteomyelitis met grampositieve bacteriën. Hierbij is de farmacodynamische remming van de bacteriële groei afhankelijk van de ratio van de parameters blootstelling (‘area under the curve’ (AUC) van de geneesmiddelconcentratiecurve in de tijd) en minimaal inhibitoire concentratie (MIC), uitgedrukt als AUC/MIC, of afhankelijk van de tijdsduur van geneesmiddelconcentratie boven de MIC.3-8

Weinig is bekend over de relatie tussen serumconcentraties van vancomycine en de klinische respons. In de hedendaagse praktijk wordt vancomycine veelal per intermitterende intraveneuze infusie (III) toegediend, waarbij dalspiegels worden bepaald om een adequate behandeling te waarborgen. Deze toedieningswijze is echter niet gebaseerd op farmacodynamische principes, maar is enkele decennia geleden voortgekomen uit praktische overwegingen toen vancomycine werd geïntroduceerd.9

Continue intraveneuze infusie (CII) wordt steeds meer toegepast en is in theorie effectiever dan III. Immers, bij intermitterende toediening zal aan het eind van het doseringsinterval de kans bestaan dat de concentratie beneden de MIC van de pathogeen daalt en de bacteriële groei niet meer wordt geremd. Daarnaast zijn er in de afgelopen jaren verontrustend hoge percentages van therapiefalen gevonden bij de behandeling van micro-organismen die verminderd gevoelig waren voor vancomycine.10,11 Waar sommige auteurs geloven in het verhogen van de dosering bij III of het nastreven van hogere dalspiegels,12-17 kiezen anderen voor alternatieve vormen van toediening, zoals CII,18-20 in een poging de farmacodynamiek te optimaliseren. Gezien de groeiende toepassing van CII in Nederlandse ziekenhuizen en de tendens patiënten in de thuissituatie ook met een continue infusie te behandelen, verrichtten wij een systematisch literatuuronderzoek naar de verschillen in klinische uitkomsten tussen continue en intermitterende toediening van vancomycine bij volwassen patiënten.

Methode

In PubMed werden op basis van de zoektermen ‘continuous’, ‘intermittent’ en ‘vancomycin’ alle gepubliceerde Engelstalige vergelijkende studies tot en met 1 augustus 2011 geselecteerd waarin klinische uitkomstmaten werden gerapporteerd. Geen beperkingen werden gesteld aan de therapieduur of de dosering van vancomycine.

Als primaire uitkomstmaten hanteerden wij klinisch falen en bijwerkingen van de therapeutische interventie met vancomycine. Klinisch falen van de behandeling werd in alle studies gedefinieerd als het aanhouden van symptomen in het infectiegebied of het heroptreden van de infectie ondanks interventie met vancomycine. In de geselecteerde publicaties zochten wij bovendien naar alle bijwerkingen die met de vancomycine-interventie zijn geassocieerd. Nefrotoxiciteit werd daarbij gedefinieerd als een 50% stijging van de serumcreatinineconcentratie of, als dit niet was gerapporteerd, de relatieve daling van de creatinineklaring. Tot slot werd onder een succesvolle behandeling verstaan dat de patiënt na voltooiing van therapie gedurende 12 maanden vrij was van symptomen.

Resultaten

In eerste aanleg werden 60 studies gevonden. Na exclusie van niet-Engelstalige studies (n = 9) en van studies bij niet-volwassenen (n = 29) werden 22 studies geëvalueerd. Van deze onderzoeken werden alleen studies in de analyse opgenomen waarbij de intermitterende toediening van vancomycine ook daadwerkelijk werd vergeleken met continue infusie aan de hand van klinische uitkomstmaten. Uiteindelijk werden 6 klinische vergelijkende studies geïncludeerd in dit onderzoek (figuur). Van deze 6 studies waren er 4 retrospectief en 2 prospectief opgezet. Deze studies zijn opgenomen in de tabel.

Effectiviteit

3 studies onderzochten de effectiviteit van vancomycine per continue infusie vergeleken met intermitterende toediening.21-23 In een prospectieve gerandomiseerde studie werden beide toedieningswijzen bestudeerd bij 119 IC-patiënten met ernstige stafylokokkeninfecties. Deze patiënten werden ingedeeld in de groepen CII (n = 61) en III (n = 58). Er werden geen significante verschillen gevonden in het falen op klinische uitkomstmaten (klinisch falen bij 21 versus 19% voor CII respectievelijk III). Wel bleek CII 23% goedkoper te zijn dan III.23

In een prospectief vergelijkend onderzoek bij 44 patiënten met een infectie door grampositieve kokken en osteomyelitis werd CII (n = 23) vergeleken met III (n = 21).22 Hierbij werd vancomycine hoog gedoseerd (40 mg/kg per dag). De duur van de behandeling was 9-14 weken. Hooggedoseerde CII toonde minder klinisch falen dan III (8,7 versus 9,5%). Daarnaast werd gevonden dat het percentage succesvol behandelde patiënten bij CII hoger lag dan bij III (94,4 versus 77,8%). Deze bevindingen waren echter niet statistisch significant.22

In een retrospectieve studie werden dezelfde 44 patiënten uit deze laatste studie vergeleken met 45 patiënten met osteomyelitis die waren behandeld met een standaarddosering vancomycine (20 mg/kg per dag) toegediend via III. De therapieduur bedroeg bij alle patiënten meer dan 4 weken. Het klinisch falen bedroeg 22,3% bij de III-groep die de standaarddosering had gekregen. Na pooling van alle patiëntengroepen werd geconcludeerd dat CII met hoge doses statistisch significant effectiever was dan III met hoge doses of III in standaarddosering (p = 0,02), afgemeten aan de percentages patiënten bij wie de behandeling klinisch had gefaald.21

Toxiciteit

In 2 retrospectieve studies werd gekeken naar de verschillen tussen CII en III in effect op de nierfunctie. In een vergelijkende studie bij 149 IC-patiënten die een openhartoperatie hadden ondergaan, was CII iets minder nefrotoxisch dan III, maar dit verschil was statistisch niet significant.24 In de III-groep waren 30 patiënten ingedeeld en 119 patiënten in de CII-groep. Ernstige sepsis kwam in beide regimes voor (CII: 5,0%; III: 3,3%; p = 0,70). In de CII-groep ontwikkelde 1 patiënt (0,9%) een septische shock. Nefrotoxiciteit kwam voor bij 36,7% van de patiënten in de III-groep en bij 27,7% van de patiënten in de CII-groep (p = 0,3). Verder leidde volgens de auteurs een stijging van de serumconcentratie vancomycine met 1 mg/l tot een gemiddelde stijging van de creatinineconcentratie met 3,5 mmol/l bij III tegen 0,53 mmol/l bij CII (p < 0,001) op dag 10 na het begin van de therapie.24

De tweede retrospectieve studie includeerde 167 poliklinische patiënten die met CII (n = 112) of III (n = 55) in de thuissituatie behandeld waren vanwege onder andere orthopedische infecties.25 Hier bleek de cumulatieve prevalentie van nefrotoxiciteit 15,6% te zijn. Hoewel de CII-groep minder nefrotoxiciteit leek te vertonen (10%) dan de III-groep (25%), werd er geen statistisch significant verschil aangetoond (p = 0,139). Dit was waarschijnlijk te wijten aan een te kleine onderzoekspopulatie. Wel ontwikkelde nefrotoxiciteit zich significant minder snel bij CII dan bij III (p = 0,036).25

De eerder genoemde prospectieve studie bij patiënten met osteomyelitis toonde een statistisch significant verschil in het aantal bijwerkingen, zoals nefrotoxiciteit en flebitis, bij CII versus III (8,7 versus 42,9%; p = 0,03).22 In deze studie bleek ook de gemiddelde stijging in de serumconcentratie creatinine significant hoger in de III-groep (p = 0,02).

In een gerandomiseerde, prospectieve studie met gekruiste opzet bij 10 patiënten werd voornamelijk gekeken naar mogelijke verschillen in farmacokinetische parameters bij CII- en III-groepen; het ging hierbij om patiënten bij wie infectie door een grampositieve bacterie werd verondersteld of microbiologisch werd bevestigd.9 In geen van beide groepen werden bijwerkingen waargenomen, noch werd een significant verschil gevonden in de tijd waarin de vancomycineconcentratie boven de MIC lag of in de ratio AUC/MIC per 24 h.9

Tot slot werden er in de eerder genoemde prospectieve studie bij patiënten met sepsis op een IC geen significante verschillen gevonden in nefrotoxiciteit (16 versus 19% voor CII respectievelijk III; p = 0,64).23

Beschouwing

Uit ons literatuuronderzoek blijkt dat er weinig vergelijkende studies zijn waarin de verschillen tussen continue intraveneuze infusie en intermitterende intraveneuze infusie goed zijn beoordeeld op klinische uitkomstmaten. Slechts 3 studies onderzochten de effectiviteit – bij in totaal 119 patiënten met ernstige sepsis en 89 patiënten met osteomyelitis –, waarvan 2 een prospectief gerandomiseerde opzet hadden. Op basis van de beperkte informatie kan geconcludeerd worden dat CII en III waarschijnlijk gelijkwaardig zijn in effectiviteit. In het geval van een osteomyelitis geeft hooggedoseerde CII in 2 studies zelfs betere resultaten op klinische uitkomstmaten dan III.21,22 Hierbij merken wij op dat in deze buitenlandse onderzoeken meestal hogere serumconcentraties werden nagestreefd dan in Nederland gebruikelijk is. Daar staat tegenover dat de micro-organismen in het buitenland vaak hogere MIC’s voor vancomycine hebben.

Niet geïncludeerd in dit literatuuronderzoek wegens het ontbreken van beide primaire uitkomstmaten, maar wel noemenswaardig is een retrospectieve studie met 25 IC-patiënten bij wie een MRSA-infectie bevestigd was. In deze studie werden orgaanfuncties geëvalueerd aan de hand van de ‘Sequential organ failure assessment’ (SOFA)-score bij patiënten die vancomycine per CII (n = 11) of III kregen (n = 14). Deze gemiddelde score was onveranderd bij III (bij aanvang III: 4,84, SD: 2,48; bij het stoppen van de toediening: 4,0, SD: 3,9) en daalde significant bij CII (6,62 bij aanvang, SD: 2,2; 4,37 bij stoppen van de toediening, SD: 3,5; p < 0,05) als gevolg van een verbeterde orgaanfunctie. De CII- en III-groepen waren echter afkomstig van verschillende IC-afdelingen.3 Verder geeft CII hogere en stabielere concentraties in bijvoorbeeld pleuraal exudaat dan III.26

Naar bijwerkingen is meer onderzoek gedaan (6 studies met in totaal 534 patiënten). Een belangrijke bevinding is dat CII minder bijwerkingen lijkt te geven dan III, zoals bleek uit onderzoek bij patiënten met osteomyelitis (zie de tabel). De resultaten van studies waarin de nierfunctie nadrukkelijk was onderzocht, suggereren dat met CII de nefrotoxiciteit te verminderen is.24,25 Naast een niet-significant lagere prevalentie van nefrotoxiciteit werd bij CII een significant tragere ontwikkeling van nefrotoxiciteit waargenomen.25

Het is echter complex om een goed vergelijkend onderzoek met CII en III, waarin patiënten een equivalente expositie aan vancomycine krijgen, op te zetten. De meeste studies streven naar adequate dalspiegels bij III en adequate ‘steady state’-concentraties bij CII. De expositie aan vancomycine uitgedrukt als AUC zal sterk verschillen tussen beide doseerregimes. Men dient zich er ook bewust van te zijn dat de expositie afhankelijk kan zijn van de nierfunctie. Een slechte nierfunctie kan immers leiden tot hogere serumconcentraties en vice versa.

CII kent een aantal praktische voordelen ten opzichte van III, zoals controle van de serumconcentratie door bloedafname op één willekeurig gekozen tijdstip in plaats van herhaalde bloedafname op gezette tijden voor de bepaling van dalspiegels. Wel is van belang dat de bloedafname bij CII gebeurt als een steady state is bereikt. Bij de start van CII kan een oplaaddosis gegeven worden die gebaseerd is op het verdelingsvolume, waarmee de ‘steady state’ sneller wordt bereikt. Wanneer de patiënt een standaardoplaaddosis krijgt met een oplaadduur van 2 h en een vervolgdosering die is gebaseerd op de nierfunctie, zal de steady state tussen 24 h en 48 h na het begin van de toediening bereikt zijn.14,27

Continue toediening biedt voorts de mogelijkheid om patiënten eerder thuis te behandelen met een mobiele volumetrische infuuspomp of elastomeer-infuuspomp. Dit geldt in het bijzonder voor orthopedische patiënten met een osteomyelitis die niet ernstig ziek zijn en die gedurende enkele weken met vancomycine behandeld moeten worden. Bij CII is wisseling van de infuuszak of pomp slechts 1 maal per 24 h noodzakelijk, terwijl er bij III minimaal elke 12 h een nieuwe toediening plaats moet vinden. Op deze frequentie zijn de meeste thuiszorg- en verpleeghuisorganisaties vaak niet toegerust.

Bovendien is CII kostenefficiënter dan III.21 Er zijn minder verpleegkundige handelingen noodzakelijk bij toediening van een continu infuus en er wordt minder vancomycine verbruikt per 24 h.28 De kosten die worden bespaard doordat een patiënt eerder uit het ziekenhuis ontslagen kan worden, zijn hierbij buiten beschouwing gelaten, maar het is aangetoond dat ook op dit terrein een significante kostenbesparing valt te behalen.29 De financiële voordelen voor de behandelende kliniek worden door de huidige bekostigingsstructuur rondom ziekenhuisverplaatste zorg echter aanzienlijk gereduceerd.

Naast de genoemde voordelen kent CII ook enkele potentiële nadelen. Zo zou een continu infuus problematisch kunnen zijn wanneer naast vancomycine andere medicatie via dezelfde lijn moet worden gegeven. Voor de meest relevante comedicatie is uitgezocht welke middelen onverenigbaar zijn met vancomycine; in veel gevallen kan toediening via een Y-stuk uitkomst bieden, waarbij zo nodig de toediening van vancomycine per infuus korte tijd gestaakt kan worden.

De behandeling van MRSA-stammen met MIC’s hoger dan 1 mg/l zou problematisch kunnen zijn met CII, omdat bij deze stammen zeer hoge concentraties nagestreefd zouden moeten worden om de effectiviteit op basis van de AUC/MIC-ratio te waarborgen.30 Hiermee neemt voornamelijk de kans op nefrotoxiciteit toe.25 Het percentage patiënten bij wie nefrotoxiciteit optreedt, neemt ook bij III toe met het ophogen van de dalspiegel.31 Daarom zou in deze zeldzame gevallen het ophogen van de streefconcentratie en de daarmee samenhangende verhoogde kans op nefrotoxiciteit afgewogen moeten worden tegen het inzetten van alternatieve antibiotica.

Conclusie

Uit dit literatuuronderzoek blijkt er dat weinig vergelijkend onderzoek is uitgevoerd waarin intermitterende en continue infusie van vancomycine onderling zijn vergeleken op klinische uitkomstmaten. Op grond van het momenteel beschikbare bewijs lijkt toediening per continu infuus bij de meeste indicaties niet inferieur aan intermitterende toediening; CII heeft mogelijk voordelen bij de behandeling van osteomyelitis en pleuraempyeem. Er zijn aanwijzingen dat CII minder nefrotoxisch is dan III. Tot slot is CII goedkoper en kent het enkele andere praktische voordelen, zoals eenvoudigere controle van de dosering en de mogelijkheid tot doorbehandelen in de thuissituatie. Er zijn geen grote bezwaren die pleiten tegen het toepassen van CII van vancomycine.

Leerpunten

• Vancomycine wordt ingezet bij een verdenking op of bij bewezen bacteriëmie, peritonitis of osteomyelitis met grampositieve bacteriën.

• In de meeste klinieken wordt vancomycine intermitterend per infuus toegediend.

• Uit de beschikbare literatuur blijkt continue infusie van vancomycine even effectief te zijn als intermitterende toediening; bij de behandeling van osteomyelitis is het mogelijk superieur.

• Er zijn duidelijke aanwijzingen dat continue infusie minder nefrotoxisch is dan intermitterende infusie.

• Continue toediening is goedkoper, maakt controle van de antibioticumconcentratie in serum eenvoudiger en biedt de mogelijkheid bepaalde patiënten sneller uit het ziekenhuis te ontslaan.