Chronische anemie en onverklaarde ontsteking

In 2020 verscheen in The New England Journal of Medicine een artikel waarin 25 patiënten beschreven werden met een tot dan toe onbekende aandoening: het VEXAS-syndroom.1 De letters in het acroniem VEXAS staan respectievelijk voor: ‘vacuolen’, ‘E1-enzym’, ‘X-chromosoomgerelateerd’, ‘auto-inflammatoir’ en ‘somatisch’. Sindsdien zijn ook in Nederlandse ziekenhuizen meerdere patiënten met dit syndroom gediagnostiseerd.2 Bij de meesten van hen was in een eerdere fase een andere – en achteraf bezien onvolledige – diagnose gesteld. In dit artikel beschrijven we het ziektebeeld aan de hand van een casus en gaan we kort in op de pathogenese en de behandelmogelijkheden.

Ziektegeschiedenis

Een 79-jarige man werd door de huisarts verwezen vanwege recidiverende, pijnlijke zwellingen rond een van beide ogen (figuur 1). Het linker en het rechter oog waren afwisselend aangedaan. Bij aanvullend lichamelijk onderzoek bleek er ook sprake van enkele erythemateuze, warm aanvoelende noduli ter grootte van meerdere handpalmen op beide armen en scheenbenen. Bijkomende klachten waren een lichte hoofdpijn en pijnlijke gewrichten. Er waren geen symptomen die een infectie deden vermoeden. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek op moment van presentatie vielen de volgende uitslagen op (referentiewaarden tussen haakjes): een CRP-concentratie van 141 mg/l (< 10), een BSE van 110 mm/h (< 20) en een lichte macrocytaire anemie (Hb: 7,9 mmol/l (8,6-10,5); en ‘mean corpuscular volume’: 103 fl (80-100)).

Figuur 1

Zwelling van het ooglid van de patiënt

De dermatoloog had eerder al de diagnose ‘panniculitis van de huid’ gesteld, zonder histopathologisch onderzoek te verrichten. Op basis daarvan had de dermatoloog de patiënt behandeld met een corticosteroïd, met goed effect op de huidafwijkingen. Ook de zwellingen rond het oog, die geduid werden als een dacryoadenitis, hadden goed gereageerd op prednisolon. Toen het corticosteroïdgebruik werd afgebouwd, traden de klachten echter snel weer op, vooral de huidafwijkingen. Gezien de combinatie van huidafwijkingen, systemische inflammatie en een macrocytaire anemie werd gedacht aan het VEXAS-syndroom.

Genetisch onderzoek liet een verworven mutatie zien in het UBA1-gen, hetgeen de diagnose ondersteunde. Er werd afgezien van beenmergonderzoek. Wij hervatten de behandeling met prednisolon en voegden daar de IL-6-remmer tocilizumab aan toe als corticosteroïdsparend middel. Tijdens deze behandeling verdwenen de huidafwijkingen en normaliseerden zowel de ontstekingsparameters als de anemie. Het bloedbeeld bleef echter macrocytair. Ook traden er forse bijwerkingen op, vooral van de prednisolon; de prednisolonbehandeling kon onvoldoende worden afgebouwd. De patiënt ontwikkelde een sepsis en multiorgaanfalen. Uiteindelijk overleed de patiënt aan de gevolgen daarvan.

Beschouwing

Pathogenese

Het VEXAS-syndroom is een auto-inflammatoire ziekte die ontstaat door verworven ofwel somatische mutaties in UBA1. Dit gen ligt op het X-chromosoom, waardoor de aandoening vrijwel alleen bij mannen voorkomt en vooral op oudere leeftijd. UBA1 is verantwoordelijk voor de productie van het ubiquitine-activerend enzym-1 (E1). Dit zeer belangrijke enzym is betrokken bij de afbraak van intracellulaire eiwitten. De somatische mutaties worden met name aangetroffen in hematologische stamcellen en de myeloïde cellijn in het beenmerg.1 In lymfocyten en fibroblasten worden de mutaties niet waargenomen. De monocyten en neutrofielen die uit deze gemuteerde myeloïde beenmergcellen voortkomen, zijn afwijkend en hebben een pro-inflammatoir profiel. Bij patiënten en in diermodellen is aangetoond dat uitschakeling (‘knock-out’) van UBA1 via verstoorde ubiquitinilatie leidt tot een verhoogde expressie van genen die coderen voor pro-inflammatoire cytokines, zoals tumornecrosefactor (TNF), IL-6 en IL-8. De afwijkende monocyten en neutrofielen zijn daardoor overmatig geactiveerd en kunnen in verschillende weefsels ontstekingen veroorzaken (figuur 2).1

Figuur 2

Ontstaansmechanisme van het VEXAS-syndroom

Auto-inflammatie, waarbij vooral het aangeboren immuunsysteem overactief is, moet niet worden verward met auto-immuniteit. Auto-immuniteit wordt juist voornamelijk veroorzaakt door overactiviteit van het verworven immuunsysteem en wordt gekenmerkt door auto-reactieve T- of B-cellen.

Klinisch beeld

Het klinisch beeld van het VEXAS-syndroom is divers. Het begint vrijwel altijd op middelbare leeftijd (45-85 jaar; mediane leeftijd: > 65 jaar) met verhoogde ontstekingsparameters en symptomen van inflammatie, zoals koorts, artritis, chondritis, gewichtsverlies en pulmonale klachten.2 Huidbetrokkenheid wordt gerapporteerd bij bijna 90% van de patiënten (figuur 3).

Figuur 3

Neutrofiele dermatose

De prevalentie van het VEXAS-syndroom is niet bekend, maar in de ziekenhuizen van de auteurs van dit artikel zijn sinds de eerste beschrijving in 2020 al tientallen patiënten met dit ziektebeeld gediagnostiseerd. Bij een belangrijk deel van deze patiënten was ook door ons eerder een onvolledige diagnose gesteld.

Andere ziektebeelden die op het VEXAS-syndroom kunnen lijken zijn: ‘relapsing’ polychondritis, myelodysplastisch syndroom, Sweet-syndroom, reuscelarteriitis, ziekte van Still of polyarteriitis nodosa. Bij een atypische presentatie van een van deze diagnoses moet aan VEXAS worden gedacht, zeker wanneer de reguliere behandeling niet aanslaat.

Diagnostiek

Meestal is er bij VEXAS sprake van één of meerdere cytopenieën, waarbij vooral de macrocytaire anemie opvalt. Opvallend zijn ook de vacuolen in myeloïde en erytroïde voorlopercellen die in het veelal dysplastische beenmergaspiraat worden gezien. Vacuolisatie is een fenomeen dat voorkomt bij bijna alle patiënten met VEXAS, maar het kan in zeldzame gevallen ook voorkomen bij alcoholintoxicatie, koperdeficiëntie en zinkintoxicatie, en bij verschillende myeloïde neoplasmata.

Inmiddels is het in alle academische ziekenhuizen in Nederland mogelijk om een mutatie in UBA1 aan te tonen ter bevestiging van de diagnose. Daarvoor kunnen zowel perifere-bloedcellen als beenmergcellen worden gebruikt. In het algemeen is het niet zinvol om een breed genpanel te bepalen gericht op auto-inflammatoire ziektebeelden, aangezien daarbij vooral gekeken wordt naar kiembaanmutaties die zich meestal op veel jongere leeftijd openbaren.

Histopathologisch onderzoek van de huidafwijkingen laat vaak een neutrofiele dermatose zien. Dit reactieve huidbeeld wordt gekenmerkt door een neutrofiel ontstekingsinfiltraat, soms met histologische kenmerken van een vasculitis.

Behandeling

Het VEXAS-syndroom gaat gepaard met een hoge mortaliteit. In het oorspronkelijke onderzoek van Beck en collega’s overleed 40% van de patiënten binnen vijf jaar na de diagnose, merendeels als gevolg van de inflammatoire aandoening zelf of de complicaties van de behandeling. Die behandeling is ook moeizaam. Corticosteroïden zijn vaak tijdelijk effectief, maar afbouwen tot een dosering lager dan 10-15 mg is meestal niet mogelijk zonder dat de inflammatoire klachten weer opspelen. Andere geneesmiddelen die zijn geprobeerd, zijn onder andere anti-IL-1, anti-IL-6 en JAK-remmers.3,4,5

Wij beginnen in het algemeen met een combinatie van prednisolon in een hoge dosering en tocilizumab, waarna de prednisolon wordt afgebouwd. Helaas werken de behandelingen meestal niet langdurig. Azacitidine – een pyrimidine-antagonist die vooral wordt ingezet bij patiënten met myelodysplastisch syndroom en bepaalde vormen van leukemie – heeft bij een beperkt deel van de patiënten een klinisch relevant effect.6,7 Uiteindelijk is een allogene stamceltransplantatie de enige curatieve behandeling, maar slechts een beperkt deel van de patiënten komt hiervoor in aanmerking gezien de leeftijd en klinische conditie.8,9

Mede hierom is het essentieel dat dit ziektebeeld wordt herkend voordat significante orgaanschade is opgetreden, zodat tijdige verwijzing naar een hematologie-transplantatieafdeling met expertise kan worden overwogen.

Conclusie

Bij mannen vanaf de middelbare leeftijd die een multisystemisch inflammatoir beeld laten zien zonder infectie, moet de diagnose ‘VEXAS-syndroom’ worden overwogen, zeker wanneer er sprake is van een bijkomende macrocytaire anemie. Dankzij de mogelijkheid van gericht onderzoek naar een mutatie in het UBA1-gen is de diagnose eenvoudiger te stellen dan voorheen. Hierdoor kan onnodige diagnostiek, zoals de bepaling van een breed genpanel gericht op auto-inflammatoire ziektebeelden, worden vermeden.