Sinds de uitbraak van COVID-19 wordt chloroquine als potentiële therapie genoemd. In de recent verschenen LCI-richtlijn van het RIVM staan medicamenteuze behandelopties waarin chloroquine bij patiënten met een matig of ernstig ziektebeloop als off-label-therapie wordt genoemd, naast remdesivir en lopinavir/ritonavir. Chloroquine is een veilig, goedkoop en bekend middel, en er is geen alternatief beschikbaar. Bij de dosis en de behandelduur die de Chinese autoriteiten en het RIVM adviseren zijn nog wel wat kanttekeningen te plaatsen.
artikel
Chloroquine (CQ) is een oud geneesmiddel, dat ontdekt werd in 1934 en vanaf 1944 toegepast wordt als geneesmiddel tegen malaria.1 CQ en het verwante hydroxychloroquine (HCQ) zijn 4-aminoquinolines, en zijn beschikbaar als racemische mengsels: CQ (met een moleculaire massa (‘molecular weight’; MW) van 319 g/mol) als difosfaat (MW: 515 g/mol) en HCQ (MW: 336 g/mol) als sulfaat (MW: 433 g/mol). Het zijn zwakke basen, die in ongeprotoneerde vorm vrij over celmembranen diffunderen. Hun werkingsmechanisme wordt grotendeels verklaard door de concentratie van de geprotoneerde vorm in zure celorganellen zoals endosomen en vesikels van het Golgi-apparaat. De aanwezigheid van de basen verhoogt de pH in die organellen en remt daardoor verschillende functies.
Het antivirale effect ontstaat waarschijnlijk omdat CQ en HCQ de pH-afhankelijke processen remmen die door endosomen worden gemedieerd, waaronder de opname van virussen en de posttranslationele veranderingen van proteïnes of glycoproteïnes die nodig zijn voor de opbouw van de virusenvelop.2 Ook zou CQ de, door de virusinfectie geïnduceerde, autofagie remmen. Coronavirussen dringen de cel binnen door met het SARS-spike-envelop-glycoproteïne te binden aan onder andere de ACE2-receptor.3 In 2004 toonden onderzoekers in Leuven aan dat toediening van CQ zowel vóór als na infectie, de replicatie van het SARS-coronavirus (SARS-CoV) in vitro kan remmen.4 In 2005 werd dit bevestigd en werd tevens aangetoond dat CQ in vitro de terminale glycosilering van de ACE2-receptor vermindert.5 Hierdoor vermindert de affiniteit voor het spike-glycoproteïne, wat wellicht een deel van het antivirale effect van CQ verklaart. In de preklinische onderzoeken wordt weinig onderscheid gemaakt tussen CQ en HCQ. Er is geen reden om aan te nemen dat het werkingsmechanisme van de 2 middelen veel verschilt. Wel kunnen dosis-effectrelaties iets anders liggen.
Hernieuwde interesse
Sinds de SARS-epidemie, werd in vitro ook de antivirale activiteit van CQ tegen verschillende coronavirussen (MERS-CoV, HCoV-229E en HCoV-OC43) aangetoond, maar veel meer onderzoek met CQ werd niet meer gepubliceerd. Sinds de uitbraak van COVID-19 in Wuhan in december 2019 echter, ontstond opnieuw interesse in CQ en HCQ. In vitro bleken CQ en remdesivir, een nucleoside-analoog, effectief tegen SARS-CoV-2.6 De EC50- en EC90-waarden van CQ, de concentraties waarmee 50 respectievelijk 90% van de virusreplicatie worden geremd, zijn 1,13 en 6,90 μM. De EC50 ligt in de buurt van de maximale CQ-plasmaconcentratie die bij mensen wordt bereikt na een enkele dosis van 600 mg.7
Er lopen momenteel enkele Chinese trials met CQ en HCQ tegen COVID-19 in verschillende dosering van 100-500 mg 2dd met een behandelduur van maximaal 10 dagen (www.chictr.org.cn). Daarnaast lopen er ook trials met remdesivir en lopinavir/ritonavir, een hiv-proteaseremmer. Overigens spreken de Chinese autoriteiten in de Chinese studieprotocollen en publicaties over chloroquinefosfaat en niet over het in Nederland gebruikelijke chloroquinebase (omrekenfactor 500 mg difosfaat is ongeveer 300 mg base). Voor zover wij begrijpen zijn de eerste resultaten van de CQ-onderzoeken hoopvol.8 Op een briefing door autoriteiten op 17 februari 2020 werd namelijk bekend gemaakt dat voorlopige analyses laten zien dat CQ effectiever zou zijn dan de behandeling in de controlegroepen. Het aantal onderzochte patiënten en de uitkomstenmaten zijn ons nog niet duidelijk. De uitkomsten hebben ertoe geleid dat CQ in China wordt aanbevolen in de meest recente nationale richtlijn voor COVID-19,8 waarbij het laatste advies een dosering is van 500 mg 2dd gedurende 7 dagen. Autoriteiten van de provincie Guangdong publiceerden daarnaast op 20 februari 2020 een doseringsadvies van CQ van 500 mg 2dd gedurende 10 dagen.9
Recent is de LCI-richtlijn ‘COVID-19’ verschenen met medicamenteuze behandelopties waarin CQ als eerste keus wordt genoemd bij patiënten met matige of ernstige ziekte.10 Als tweede keuze wordt lopinavir/ritonavir geadviseerd. Voor patiënten die zeer ernstig ziek zijn, adviseert de richtlijn een combinatie van CQ en remdesivir.
Langer en hoger doseren?
De gekozen oplaaddosering voor CQ is zoals bij een malaria-aanval: op dag 1 een oplaaddosis van 600 mg en een tweede dosis van 300 mg. Daarna wordt 300 mg 2dd gedurende 5 dagen beschreven. Zowel de Chinese autoriteiten als het LCI adviseren een langere behandelduur dan de gebruikelijke totale duur van 3 dagen bij malaria. Alhoewel dit waarschijnlijk tot weinig toxiciteit zal leiden, kan bij kwetsbare patiënten met een ernstig ziektebeloop korter behandelen een overweging zijn om cardiale toxiciteit te vermijden.
CQ en HCQ worden namelijk voor het grootste deel in de lever (CYP-gemedieerd) omgezet tot desethylmetabolieten. Een kleiner deel wordt onveranderd renaal geklaard. De eliminatie is traag en plasmaconcentraties blijven waarschijnlijk gedurende enkele weken hoog genoeg voor een antiviraal effect als de oplaaddosis adequaat is. Bij de behandeling van malaria wordt een totale CQ-oplaaddosis van 25 mg/kg geadviseerd, verspreid over 3 of 4 doses in 48 uur. Op basis van farmacokinetische argumenten lijkt de oplaaddosis van 25 mg/kg ook voor COVID-19 genoeg te zijn. Zowel het RIVM als de Chinese autoriteiten adviseren echter een hogere totale dosis: respectievelijk 55 mg/kg (base) en 70-116 mg/kg (difosfaat of base).
De belangrijkste bijwerkingen op korte termijn zijn gastro-intestinale klachten en een verlenging van de cardiale geleidingstijden die afhankelijk is van de plasmaconcentratie. Bij patiënten met een donkere huid kan jeuk ontstaan door binding aan melanine. Daarnaast zijn onder meer andere huidreacties, hypoglykemie en psychische klachten gemeld. Verder zijn er interacties bekend van CQ met, met name, CYP-remmers en QT-tijd-verlengende medicatie.
Conclusie
Er is nog te weinig bewijs gepubliceerd om een behandeladvies met chloroquine als evidencebased behandeling van COVID-19 over te nemen. De gerapporteerde mortaliteit van COVID-19 van circa 1,4% kan echter niet worden genegeerd. In overeenstemming met de LCI-richtlijn menen wij dat CQ off-label kan worden gebruikt bij patiënten met matige of ernstige COVID-19 als er geen contra-indicaties zijn; uiteraard gebeurt dit in overleg met de patiënt. Dit standpunt is gebaseerd op (a) de eerste voorzichtige positieve signalen uit China; (b) de behoefte aan een mogelijk effectieve antivirale interventie bij een kans op overlijden; (c) het feit dat CQ een goedkoop, veilig en beschikbaar middel is en (d) een beschikbaar alternatief ontbreekt.
Wel plaatsen wij de kanttekening dat er te weinig bewijs is om CQ langer dan 48 uur te doseren of hoger dan de oplaaddosis van 25 mg/kg. Idealiter worden op korte termijn stappen gezet naar een landelijk gecoördineerd klinisch onderzoek.
Tot slot kan een antivirale behandeling de virusverspreiding (‘viral shedding’) tijdens en na herstel van milde COVID-19 bekorten en zo de virustransmissie beperken. Als klinische trials effectiviteit van CQ aantonen, kan CQ in de behandeling van COVID-19 de maatschappelijke effecten van de epidemie wellicht verzachten.
Contact: J. Coumou (jcoumou@tergooi.nl)
Inmiddels is er een website met een overzicht van medicijninteracties bij de behandeling van COVID-19. Het Radboudumc werkte mee aan de totstandkoming van deze website.
Literatuur
Coatney GR. Pitfalls in a discovery: the chronicle of chloroquine. Am J Trop Med Hyg. 1963;12:121–8. Medline
Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3:722-7. doi:10.1016/S1473-3099(03)00806-5. Medline
Yang Z-Y, Huang Y, Ganesh L, et al. pH-dependent entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus is mediated by the spike glycoprotein and enhanced by dendritic cell transfer through DC-SIGN. J Virol. 2004;78:5642-50. doi:10.1128/JVI.78.11.5642-5650.2004. Medline
Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:264-8. doi:10.1016/j.bbrc.2004.08.085. Medline
Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. Medline
Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, e.a. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;3:269-71 Medline
Vries PJ, Oosterhuis B, Boxtel CJ. Single-dose pharmacokinetics of chloroquine and its main metabolite in healthy volunteers. Drug Investig. 1994;8:143-9. doi:10.1007/BF03259430.
Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 19 februari 2020 (epub). Medline
Guangdong Provincial Science and Technology Department and Guangdong Provincial Health and Health Commission’s multicenter collaboration group on chloroquine phosphate for novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Chin J Tuberc Respir Dis. 2020;43:E019. Medline
Vollaard A, Ellerbroek P, Gieling E, de Boer M, Snijder E, van Dissel J. LCI-richtlijn COVID-19. Bilthoven: RIVM; 2020.
Artikelinformatie
covid-19 en virusremmers
Wat ik mis in de meeste commentaren over chloroquine is dat het, net als alle andere virusremmers, alleen effectief is in de replicatiefase (net zoals bij influenza). Dus alleen als de patiënt nog maar milde klachten heeft. De ernstige klachten, die maar bij een klein deel van de besmette personen ontstaan, zijn een gevolg van een doorgeschoten immuunreactie. Dus op het moment dat de patiënt ernstig ziek wordt helpen virusremmers niet meer.
Daarnaast: U vermeldt chloroqine 500mg 2dd; voor hydrochloroquinesulfaat (Plaquenil) is de overeenkomstige dosering: 2dd 2 tabletten van 200mg.
Co Nijman, gepensioneerd arts
Keuze voor chloroquine slechts emotion-based
Verbazingwekkend en verontrustend dat heel veel collega's en serieuze gremia zoals het RIVM, maar ook het NTvG, zonder enige moeite de gepubliceerde medicatie adviezen lijken te omarmen voor COVID-19. Het artikel van Coumou en De Vries is maar een voorbeeld. Hun argumentatie om bijvoorbeeld het medicijn chloroquine te overwegen voor behandeling van COVID-19 bevat de volgende redenen : a) eerste positieve signalen uit China, b) behoefte aan effectieve therapie, c) goedkoop, veilig en beschikbaar middel, d) geen alternatief. Deze drogredeneringen zijn uiteraard even onjuist als - eerlijk gezegd - schokkend te noemen als we ons voorstellen dat we deze logica zouden gaan vertalen naar de medische praktijk van voor en straks na de Coronacrisis: stel je voor dat we deze criteria voor off-label gebruik gaan toepassen bij om-het-even-welke potentieel ernstige aandoening?! Noch evidence-based, noch aangetoond kosten-effectief, en dus slechts emotion-based. Het zou een mooie boel worden.
Ik heb mij vanaf het begin ernstig verbaasd over de grote genegenheid van collega's om totaal onbewezen effective medicatie (dat noemen we ook wel "experimenteel") en masse voor te schrijven in deze vaak zeer zieke patienten: iets wat we nooit doen en helemaal niet gewoon zijn. Onze patienten verdienen beter (namelijk: wachten op goede evidentie). We zijn het aan onze stand verplicht.
Mathieu van der Jagt, intensivist, Erasmus MC
N-acetylcysteïne als adjuvant bij de behandeling van SARS-CoV-2
Het SARS-CoV-2 virus is evenals het influenza virus een RNA virus voorzien van een lipide dubbelmembraanenveloppe. Mogelijk zijn behandelstrategieën die het beloop van influenza gunstig beïnvloeden ook effectief bij SARS CoV-2. In 1997 publiceerden een Italiaans onderzoek naar de effecten van n-acetylcysteïne (NAC) op influenza in dosering van 2 dd 600mg. De uitkomst toonde een significante afname van de frequentie van griepachtige episoden, de ernst en de ziekteduur (1). Van NAC is in vitro aangetoond dat het virus replicatie en expressie remt van pro-inflammatoire moleculen in geïnfecteerde cellen met het H5N1 influenza A virus (2). Van NAC is gebleken dat het een antioxidante en immuunmodulerende werking heeft bij de behandeling van Influenza pneumonie (3), waarbij de kans op de cytokine storm wordt gemitigeerd, die verantwoordelijk is voor de longpathologie.
Mogelijk is n-acetylcysteïne een alternatief adjuvant bij de behandeling van SARS-CoV-2 mede rekening houdend met de ‘risk/benefit ratio’ van beide geneesmiddelen.
Dr. D.J. der Kinderen
Dr. J.W. Koten
1. De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology andimprovement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J 1997;10:1535-1541
2. Geiler J, Michaelis M, Naczk P, Leutz A, Langer K, et al.. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus. Biochem Pharmacol 2009;79:413
3. Casanova T, Garigliany M. N-Acetylcysteine: An Old Drug With Variable Anti-Influenza Properties. Journal of Controversies in Biomedical Research 2016;2:1–8.
Betere onderbouwing nodig voor experimenteren met medicijnen
Coumou et al. verlaten met hun beweringen het pad dat leidt tot rationele farmacotherapie. Rationele farmacotherapie is het voorschrijven van het juiste geneesmiddel aan een individuele patiënt of een populatie wanneer dat nodig is, volgens een doseringsschema dat overeenkomt met het meest geschikte profiel van werkzaamheid, bijwerkingen en kosten. Rationele farmacotherapie baseert zich op de resultaten van gerandomiseerde, bij voorkeur dubbelblinde, en vergelijkende onderzoeken met placebo of de standaardbehandeling. Alleen dergelijk onderzoek kan aan de basis liggen van beslissingen over medicamenteuze behandelopties voor Covid-19.
De International Society of Drug Bulletins houdt zich bezig met het bevorderen van rationele farmacotherapie. Over de resultaten van onderzoek met chloroquine is het oordeel unaniem afwijzend. Chloroquine en hydroxychloroquine dienen alleen in het kader van gerandomiseerd onderzoek te worden toegepast. De Chinese gegevens zijn niet-controleerbaar en dienen niet als bron te worden gebruikt. Inmiddels is wel een Frans onderzoek van Gautret et al. gepubliceerd.1 In dat onderzoek met 36 patiënten werd gevonden dat behandeling met hydroxychloroquine na zes dagen de ‘viral load’ significant vermindert en dat toevoeging van azitromycine dat effect nog verder versterkt. Dit was een niet-gerandomiseerd onderzoek, het was niet-geblindeerd en er was geen controlegroep. De resultaten werden wel gepresenteerd alsof het een vergelijkend onderzoek was.2 Zes patiënten werden uitgesloten van de analyse waarvan 5 ernstige bijwerkingen ervaarden of waren overleden. Door het ontbreken van gegevens over de follow-up en bijwerkingen is niet duidelijk of er ook betere klinische uitkomsten waren. Het onderzoek werd mede gefinancierd door Sanofi Aventis dat hydroxychloroquine in Frankrijk op de markt brengt.
Ondanks goede bedoelingen en de hoop om versneld medicijnen en vaccins tegen Covid-19-virus in handen te krijgen, lijken opnieuw leidende principes in de geneeskunde In dubio abstine en Primum non nocere naar de achtergrond te verschuiven. Er dreigen onvoldoende onderbouwde medische experimenten met risico’s op ernstige bijwerkingen. In tegenstelling tot wat de auteurs schrijven is chloroquine namelijk bepaald geen veilig middel. Het wordt niet voor niets gebruikt in euthanasie-cocktails. Bekende ernstige bijwerkingen zijn hartritmestoornissen, hartstilstand, coma en overlijden.3 Ten slotte is bekend dat off-label voorschrijven gepaard gaat met meer bijwerkingen. Dit zijn gegevens die patiënten niet mogen worden onthouden alvorens zij aan off-labelmedicatie worden blootgesteld, hoe goed de bedoeling ook is.
Dick Bijl, oud-huisarts/epidemioloog, president International Society of Drug Bulletins
1. Gautret P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. https://doi.org/10.1016/j.antimicag.2020.105949. 2. Saiz LC. Chloroquine and hydroxychloroquine as potential therapies against COVID-19. Report, March 23rd 2020, SNS-O. 3. https://rxisk.org/top_100_reactions/Chloroquine/
Antwoord van auteurs op reacties
In antwoord op Mathieu van der Jagt en Dick Bijl: Hun standpunt is duidelijk en valide. We behandelen onze patiënten pas nadat bewezen is dat iets werkt. Want, baat het niet, het schaadt zeker. Echter, dit zijn andere tijden. Het gaat hier om ramp scenario’s waarin overheden de gehele samenleving in lockdown brengen; waarin we intensieve zorg bieden aan onze COVID-19 zonder precies de uitkomsten te weten. Het zijn ook tijden waarin we remdesivir gaven in een compassionate use programma terwijl ook daarvoor de bewijzen flinterdun waren.
Tegen die achtergrond heeft de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten, in een brief van 28 maart j.l., het gebruik van CQ en CQOH goedgekeurd als noodmaatregel. Als overwegingen worden aangevoerd: COVID-19 is een levensbedreigende ziekte (1) ; op basis van de beschikbare gegevens is het redelijk te veronderstellen dat de middelen effectief zouden kunnen zijn (2) ; er is geen adequaat geregistreerd alternatief beschikbaar (3). Dit zijn precies de argumenten die wij een maand eerder ook hanteerden. De EMA schreef dat de twee middelen alleen gebruikt dienen te worden tijdens clinical trials of in het kader van nationale noodmaatregelen, ook om voorraad niet uit te putten voor patiënten die de middelen chronisch gebruiken voor een andere indicatie.
De Franse regering heeft ervoor gekozen CQ(OH) wel toe te staan. Het LCI en daarna de SWAB heeft een aantal behandelopties gegeven zonder te verwijzen naar een noodmaatregel. Wij hebben ons daarachter geschaard met de kanttekening dat wij liever de dosis van de twee middelen beperkt hadden gezien tot waarvoor het is geregistreerd voor de behandeling van malaria. Dit uit overwegingen van veiligheid.
In respons op signalen die bij de IGJ binnenkwamen heeft deze inmiddels besloten dat het voorschrijven van cloroquine alleen is aangewezen als dat in lijn is met de richtlijnen van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB). De SWAB heeft geen richtlijn uitgevaardigd -slechts de behandelopties genoemd- maar het is duidelijk wat de IGJ bedoelt. De SWAB stelt dat bij een ernstige infectie overwogen kan worden om, indien beschikbaar chloroquine, hydroxychloroquine of remdesivir toe te voegen aan optimale ‘supportive care’. Uiteraard moeten we ons blijven afvragen of er genoeg bewijs is om de genoemde middelen in te zetten als noodmaatregel. De keuze om chloroquine niet te gebruiken is ook wat ons betreft zeker gerechtvaardigd.
Jeroen Coumou en Peter J. de Vries.