Celbiologie in medisch perspectief. V. Deling en groei

De reeds verschenen artikelen uit deze serie zijn gepubliceerd op bl. 1626, 1627, 1725, 1835 en 1951.

V.1. celcyclus en deling

De reeks van achtereenvolgende processen die leiden tot de vermeningvuldiging van cellen, wordt de celcyclus genoemd. De duur van de celcyclus of generatiecyclus is het interval tussen twee delingen. Het eigenlijke delingsproces, de mitose (M-fase), duurt vrij kort (1-1,5 uur) ten opzichte van de gehele celcyclus, die van minder dan een dag tot jaren kan duren. Bij de rijpingsdeling van geslachtscellen (meiose) verloopt de M-fase heel anders in de tijd en is er een verschil voor beide geslachten. De meiose verloopt doorgaans in twee trappen, die mogelijk evolutionair uit twee opeenvolgende mitosen zijn ontstaan; deze deling is vooral in de eerste trap duidelijk afwijkend van de mitose door het optreden van recombinatie tussen homologe chromosomen. Toch zijn de aanloopfase en de basale delingsmechanismen bij mitose en meiose vergelijkbaar. De succesvolle integratie van de resultaten van twee vakgebieden, namelijk de (gist)genetica en de (moleculaire) celbiologie, heeft onlangs geleid tot een belangrijke doorbraak in onze kennis.

De basale biochemische signalen die ten grondslag liggen aan de regeling van de celcyclus en de voornaamste celbiologische verschijnselen die hierdoor worden bewerkstelligd, blijken vrij uniform te zijn bij alle eukaryote cellen, van gistcellen tot menselijke cellen. Een essentieel uniform fenomeen is dat het genoom (de chromosomen) na verdubbeling uiterst nauwkeurig over de beide dochtercellen wordt uitgesplitst. De verdeling van andere cytoplasmabestanddelen en organellen, maar ook van secundaire structuren van de kern, gaat veel minder precies. Wanneer de dochtercellen over een compleet genoom beschikken, kunnen ze immers alles aanvullen en completeren. Dit geldt echter niet voor het genoom zelf: een ongelijke (dat is altijd abnormale) verdeling van de chromosomen zal, zo die al met het leven verenigbaar is, vèrstrekkende gevolgen hebben voor het organisme.

De periode tussen twee delingen noemt men de interfase, en deze wordt onderverdeeld in drie scherp te scheiden fasen: G₁-fase (G staat voor ‘gap’ = opening, hiaat), S-fase (S van synthese) en G₂-fase, die voorafgaat aan de mitose. Er is een aantal technieken waarmee de duur van deze cyclusfasen kan worden bepaald. Zeer globaal komen deze erop neer dat cellen gedurende de S-fase worden gemarkeerd via een radioactieve of immunologisch detecteerbare DNA-precursor, die in het DNA wordt ingebouwd. De cellen kunnen zo worden gevolgd in hun gang door de cyclus. Uit directe waarneming was al veel langer bekend dat de duur van de eigenlijke mitose 1-1,5 uur is.

Uit analyse van cellen met een korte en een lange cyclus (figuur V.1) blijkt dat de S-fase met een duur van ruim 8 uur en de G₂-fase met een duur van 1,5-5 uur binnen relatief nauwe grenzen variëren. De grote verschillen in de cyclusduur, die van 18 uur tot vele jaren kan variëren, wordt geheel door de lengte van de G₁-fase bepaald. Wanneer een cel de S-fase ingaat, ligt derhalve nagenoeg vast wanneer de mitose zal beginnen.

In de G₁-fase ondergaat een cel meer of minder snelle toename van massa totdat een ‘kritische massa’ wordt bereikt, die niet alleen sterk varieert per celtype, maar ook bij één celtype per levensfase (bijv. levercel bij een zuigeling of een volwassene). Hierbij wordt het zgn. restrictiepunt bereikt, waarbij de S-fase begint; tijdens deze fase worden het DNA en de eiwitten van de chromatinefibrillen verdubbeld. Bij dit in gang zetten van de S-fase wordt een centrale rol vervuld door de S-fase-activator, die in het cytoplasma verschijnt op het moment van het restrictiepunt. Deze factor zet niet alleen de S-fase in gang, maar voorkòmt ook dat de M-fase wordt ingezet voordat de DNA-replicatie gecompleteerd is, hetgeen voor de cel desastreuze gevolgen zou hebben. Het verschijnen van de S-fase-activator wordt op nog onbegrepen wijze bepaald door de kritische massa van de cel. Het is mogelijk bij bepaalde eencelligen de mitose eindeloos uit te stellen door steeds een stukje cytoplasma te verwijderen, waardoor deze kritische massa niet wordt bereikt en de cel steeds weer terugvalt in de G₁-groeifase.

Een bepaalde celpopulatie kan ten aanzien van het op gang komen van de S-fase voor kortere of langere tijd zijn geblokkeerd, waarbij de cel dus uit de cyclus treedt: men spreekt dan van de G₀-fase. Bij neuronen van het centrale zenuwstelsel is deze toestand blijvend en nemen de cellen niet meer aan de cyclus deel (zie figuur V.1b): na de perinatale groeiperiode hebben deze cellen blijvend het delingsvermogen verloren. In veel andere gevallen zijn bepaalde stimulerende prikkels in staat een cel uit de G₀-fase weer terug te brengen in de cyclus (zie figuur V.1b). De regulerende factoren die hierbij een rol spelen, zijn van groot belang voor de normale groei en handhaving van het organisme, maar ook bij processen zoals wondgenezing, regeneratie en gezwelvorming.

De S-fase, eindigend met de voltooiing van de DNA-replicatie, wordt gevolgd door de G₂-fase, waarin de in de S-fase materieel verdubbelde chromatinefibrillen als afzonderlijke elementen uiteengaan. Voorts vindt in de G₂-fase een scheiding van de verdubbelde centriolen plaats. In vrijwel alle cellen komen twee gepaarde lichaampjes voor, centriolen genoemd, die uit microtubuli zijn opgebouwd en die in de mitose (M-fase), de fase waarin de eigenlijke celdeling plaatsvindt, als centra voor de vorming van de spoelfiguur gaan functioneren (figuur V.2).

V.2. de m-fase

V.2.1. Profase

(Deze langste fase van de mitose duurt circa een half uur.) Het diffuse chromatine condenseert geleidelijk tot afzonderlijke chromosomen, waarbij elk chromosoom blijkt te bestaan uit twee, aanvankelijk om elkaar heen gedraaide zusterchromatiden, die in de anafase zullen worden gesplitst. Elke chromatide bevat een centromeer, een specifieke DNA-sequentie zonder welke splitsing niet mogelijk is en die steeds op een karakteristieke plaats in het chromosoom is gelegen. Tegen het eind van de profase begint zich de uit microtubuli en specifieke eiwitten bestaande spoelfiguur te formeren tussen de beide centriolenparen (die in de S- en G₂-fase zijn verdubbeld) uit vrije tubuline-eenheden (zie hoofdstuk VIII). Kort voor de M-fase vindt een massale depolarisatie plaats van microtubuli uit het celskelet, zodat er altijd voldoende bouwstenen voor microtubuli zijn.

V.2.2. Prometafase

Deze begint met het uiteenvallen van het kernomhulsel in kleine blaasjes, die als zodanig aanwezig blijven. Op de centromeergebieden van de chromosomen vormen zich speciale eiwitcomplexen (kinetochoren) waar de bundels microtubuli zich aan hechten. Hierdoor worden de chromosomen met beide polen verbonden, terwijl andere tubuli de polen verbinden. De chromosomen bereiken nu geleidelijk hun maximale contractietoestand, waarbij het centromeergebied nog ongedeeld is en de vrijliggende chromatiden in een parallelle stand zijn komen te liggen (zie figuur V.2b). De chromosomen bewegen met de centromeer voorop naar het equatoriale vlak (metakinesis). De aard van deze beweging is nog onopgehelderd, maar de centromeer is het aangrijpingspunt van de beweging (de beweging stopt bij beschadiging van de centromeer met een laserstraal). De nucleolus verdwijnt als zodanig; het nucleolaire materiaal lijkt op de chromosomen te worden ‘uitgesmeerd’, om zo naar de polen te worden vervoerd.

V.2.3. Metafase

De chromosomen zijn tijdens de metakinese in het equatoriale vlak tussen de twee polen terechtgekomen; de centromeren worden door wederzijdse krachten via microtubuli en kinetochoren in evenwicht gehouden. De metafase is een rustfase met variabele duur, waarbij de chromosomen, doordat ze maximaal zijn gecontraheerd, goed zijn te bestuderen. Het dichte kluwen chromosomen is door middel van kunstmatige ingrepen, zoals behandeling met hypotoon zout en pletten van de kern, uiteen te drijven, zodat analyse van het geheel van de afzonderlijke chromosomen (karyogram) mogelijk wordt. Dit wordt doorgaans verricht in een kweek van lymfocyten uit perifeer bloed, waarbij met een stof die de assemblage van microtubuli blokkeert (bijv. colchicine, vinblastine) de vorming van de spoelfiguur wordt belemmerd. Hierdoor hopen delende cellen in de metafase zich op.

V.2.4. Anafase

Het eenparig uiteenbewegen van de zusterchromatiden naar de polen begint abrupt als de centromeren zich splitsen. Gedurende de zgn. anafase A verkorten de microtubuli zich bij het poolwaarts bewegen van de dochterchromosomen (nu geen chromatiden meer genoemd), bij de anafase B verlengt de spoelfiguur zich, waarbij de polen verder uiteen komen te liggen (zie figuur V.2c). De krachten die de chromosomen uiteen bewegen, zijn merkwaardig groot: abnormale chromosomen met twee centromeren worden middendoor getrokken.

V.2.5. Telofase

De telofase begint wanneer de beweging van de anafase is gestopt. Vrijwel direct hierna vloeien de blaasjes van het kernomhulsel tot grotere eenheden samen, waarbij elementen van het poriecomplex (zie hoofdstuk IV) de plaatsen van de toekomstige poriën bepalen (zie figuur V.2d). De nucleolus vormt zich tegelijkertijd. Vooral dankzij het verzamelen van passief met de chromosomen ‘meegereden’ nucleolusmateriaal op de organizergebieden zijn de nucleoli weer zo snel aanwezig; dit is dus niet een kwestie van synthese. De chromosomen expanderen weer tot de fibrilvorm.

V.2.6. Cytokinese

De verdeling van het cytoplasma over de beide dochtercellen geschiedt bij de dierlijke cel door insnoering (cytokinese); de klievingsgroeve ontstaat door een contractie-ring van actinefilamenten die zich vormt in de late anafase rond het equatoriale gebied van de cel. Uiteindelijk wordt een intermediair lichaampje (‘midbody’) gevormd, de ‘navelstreng’, waardoor de beide dochtercellen nog enige tijd zijn verbonden alvorens van elkaar los te breken. De organellen en de massa cytoplasma worden door de insnoeringsgroeve ruwweg in twee porties verdeeld. In sommige gevallen kan via de cytokinese een geprogrammeerde asymmetrie van de delingsprodukten worden bereikt (bijv. poollichaampje bij de meiotische deling van een eicel).

In de overgrote meerderheid van de gevallen zijn kerndeling (karyokinese) en cytokinese gekoppeld. Dit hoeft niet persé het geval te zijn; zo kan een tweekernige cel ontstaan. Dit gebeurt op grote schaal bij leverparenchymcellen van jonge kinderen, waarbij de tweekernige cellen een intermediair vormen naar grote kernen met een dubbel (tetraploïd) of viervoudig (octoploïd) genoom ten opzichte van de ‘gewone’ eenkernige (diploïde) lichaamscellen, die 99,8 van de celpopulatie van het organisme vormen.

V.2.7. Regulatie van de celcyclus

De initiatie van de M-fase is afhankelijk van een eiwitcomplex, oorspronkelijk aangeduid als ‘maturation promoting factor’ (MPF). MPF blijkt een heterodimeer te zijn, bestaande uit ‘cell division cycle 2’ (cdc2) en een cycline-eiwit. Dit cdc2 is recentelijk geïdentificeerd als een proteïnekinase: een enzym dat een fosfaatgroep kan overdragen naar een eiwit. Cycline is de tweede component van MPF en is in feite een oscillator: het accumuleert gedurende de interfase en wordt snel afgebroken gedurende de mitose. Het ‘vrije’, inactieve cdc2 associeert zich gedurende de interfase weer met cycline, om uiteindelijk een actief MPF te vormen, dat direct en indirect alle processen van de mitose in gang zet. Door diverse fosforyleringen wordt een cascade van gebeurtenissen in gang gezet. Door fosforylering van de eiwitten van de kernmembraan desintegreert de kernmembraan. Actief MPF initieert de vorming van de spoelfiguren en de eigenlijke celdeling. Ook de activering van proteasen die cycline weer afbreken, is het resultaat van MPF, waardoor de mitose stopt; inactief cdc2 blijft zo over en de cyclus kan opnieuw beginnen.

Verondersteld wordt dat cdc2 eveneens betrokken is bij de initiatie van de S-fase door het S-fase-activatorcomplex, maar nu in verbinding met een ander type cycline (G1). Tot nu toe zijn meer dan 30 verschillende cycline-DNA-sequenties bekend, waarvan de veronderstelde modulerende rol gedurende de celcyclus nog nader geanalyseerd moet worden.

Delingsactiviteit binnen een celpopulatie wordt, afgezien van de intrinsieke factoren zoals kritische massa, ook sterk bepaald door specifieke groeifactoren en -remmers (zie V.3.3.). Dichtheidsafhankelijke remming van delingsactiviteit is een bekend fenomeen in celkweek, waardoor de delingsactiviteit stopt wanneer een confluerende laag van één cel dik (‘monolayer’) is ontstaan (figuur V.3a-c). De oudere term ‘contactinhibitie’ voor dit verschijnsel is misleidend, het betreft vooral een competitie van de cellen ten aanzien van lokale groeifactoren. Tumorcellen die ongevoelig zijn voor groeifactoren stapelen zich in een dergelijke situatie dan ook over elkaar heen (figuur V.3d).

V.3. celdeling, embryonale ontwikkeling en oncogenese

Er wordt vaak van uitgegaan dat de celcyclus een centrale rol speelt in het proces van differentiatie van de cel. Deze veronderstelling is met name gebaseerd op een aantal waarnemingen dat de accumulatie van celspecifieke eiwitten, waardoor het volwassen fenotype gerealiseerd wordt, plaatsvindt in de G₀-fase van de celcyclus en dat een ronde van DNA-replicatie en mitose vaak voorafgaat aan het inslaan van een nieuw ontwikkelingspad. Het is echter allerminst vastgesteld dat het verband tussen celcyclus en celdifferentiatie ook inderdaad causaal is, omdat accumulatie van celspecifieke eiwitten ook is waargenomen in andere fasen van de celcyclus, al dan niet voorafgegaan door een ronde van DNA-synthese.

Ook is het idee verwarrend dat embryonale cellen minder gedifferentieerd zouden zijn omdat ze nog verschillende ontwikkelingswegen kunnen inslaan (pluripotent zijn) of omdat ze snel delen, evenals tumorcellen, die vaak een zekere mate van dedifferentiatie vertonen. De mate van differentiatie kan echter niet zonder meer in verband worden gebracht met de delingssnelheid: een snel delende enterocyt is wel anders, maar niet minder gedifferentieerd dan een hepatocyt of een myocyt met een celcyclus van maanden of jaren.

V.3.1. Bevruchting en imprinting van het genoom

Het leven begint met de fusie van een mannelijke en vrouwelijke haploïde geslachtscel, twee hoogst gespecialiseerde produkten van het complexe proces van differentiatie. Hoewel de bevruchte eicel (zygote) omnipotent is, dat wil zeggen: kan uitgroeien tot alle gedifferentieerde celtypen die kunnen vóórkomen gedurende de gehele ontogenese, is deze cel geenszins ongedifferentieerd. De bevruchting initieert integendeel de transcriptie van zowel de mannelijke als de vrouwelijke genen, die immers geïnactiveerd waren gedurende de differentiatie van de geslachtscellen. Maar hoewel het genetisch materiaal afkomstig van de mannelijke en de vrouwelijke geslachtscel in essentie niet verschillend is (afgezien van het verschil tussen het X- en Y-chromosoom bij een mannelijk embryo), is het toch niet equivalent en worden er verschillende genen geactiveerd. Dit verschijnsel staat bekend onder de naam ‘imprinting van het genoom’, een term die gebruikt wordt voor al die gevallen waarbij de genexpressie afhankelijk is van het geslacht van de ouder van wie het gen afkomstig is.

De aanwezigheid van zowel een mannelijk als een vrouwelijk genoom is essentieel gebleken voor een normale ontwikkeling. Kerntransplantatieproeven hebben laten zien dat androgyne embryo's (met twee mannelijke genomen) noch gynogyne embryo's (met twee vrouwelijke genomen) zich normaal kunnen ontwikkelen. Genactiviteit van het mannelijke genoom is onontbeerlijk gebleken voor een normale ontwikkeling van de embryonale membranen en de bijdrage van het vrouwelijke genoom is noodzakelijk voor een normale ontwikkeling van het eigenlijke embryo.

De relatief recente ontdekking van het verschijnsel imprinting heeft belangrijke implicaties voor ons inzicht in de ontwikkeling zelf en voor de verklaring waarom parthenogenetische embryo's (parthenogenese: maagdelijke geboorte, dat wil zeggen ontwikkeling zonder bijdrage van de vader) niet levensvatbaar zijn. Verder is ze is ook van belang voor ons inzicht in een aantal aangeboren afwijkingen, waarbij bijvoorbeeld een zelfde deletie hetzij het syndroom van Angelman, hetzij het syndroom van Prader-Willi veroorzaakt, afhankelijk van de vraag of de deletie van de moeder of van de vader afkomstig is. Het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan imprinting is onbekend. Genoemd worden de methylering van het DNA en de wijze waarop het DNA in het chromatine is geassocieerd met eiwitten. Ook wordt verondersteld dat beide processen een rol spelen bij de ‘irreversibele’ blokkering van genen die plaatsvindt gedurende de differentiatie.

V.3.2. Differentiatie en modulatie

Onmiddellijk na de bevruchting vinden een aantal klievingsdelingen (snel opeenvolgende mitotische delingen waarbij de totale celmassa van het geheel niet toeneemt) plaats en ontstaan, via mitotische delingen, geleidelijk de verschillende typen gedifferentiëerde cellen. Hierbij speelt de zogenaamde gastrulatie een belangrijke rol: daarbij vinden massale celverschuivingen plaats en wordt een groot aantal verschillende cel-celinteracties mogelijk, waardoor cellen kunnen differentiëren.

Onder differentiatie wordt verstaan het proces waarbij cellen (en celgeneraties) het vermogen verwerven een bepaalde, unieke set van genen tot expressie te brengen. Onder normale omstandigheden is dit een irreversibel proces. Alleen gedurende de vroeg-embryonale ontwikkeling vindt een dusdanige remodellering plaats van het chromatine dat alle genen als het ware gedeblokkeerd worden en er een herprogrammering van de genexpressie kan plaatsvinden. Differentiatie moet onderscheiden worden van modulatie, die beschouwd kan worden als een korte-termijnregulatie, waarbij de mate van genexpressie gereguleerd wordt als een snel antwoord op fysiologische veranderingen.

V.3.3. Maturatie en groei

Wanneer het bouwplan in miniatuur is aangelegd en de aanleg van de organen (organogenese) is voltooid, is het niet slechts de toename in de afmetingen die een levensvatbaar individu oplevert. Maturatie speelt hierbij ook een essentiële rol. Onder maturatie verstaat men het proces waardoor cellen het vermogen verwerven eiwitten te maken met de volwassen capaciteit. Inzicht in dit proces, teneinde het te kunnen versnellen, is van essentieel belang bij de behandeling van te vroeg geboren kinderen.

Toename in afmetingen kan op twee manieren plaatsvinden: door toename van het volume van aanwezige cellen (hypertrofie) en door toename van celaantal (hyperplasie). In het vroege embryonale leven overheerst groei door hyperplasie, na de geboorte die door hypertrofie; dit is echter geen vaste regel. Sommige cellen delen niet of nauwelijks bij de postnatale groei (zenuwcellen, spiercellen), andere hebben een beperkt en precies gereguleerd patroon van delingen (niercellen, botcellen) en weer andere (stamcellen voor bloedcellen en mannelijke geslachtscellen) blijven gedurende het hele leven delen. De regulatiemechanismen die hieraan ten grondslag liggen, zijn complex en bestaan uit een samenspel van stimulerende (vaak extrinsieke) en remmende (vaak intrinsieke) factoren. Bekende groeifactoren zijn ‘platelet-derived growth factor’ (PDGF), ‘epidermal growth factor’ (EGF), ‘insulin-like growth factor’ (IGF) en ‘nerve growth factor’ (NGF). Deze groeifactoren kunnen cellen in de G₀-fase stimuleren, zodat ze weer opgenomen kunnen worden in de celcyclus.

Andere factoren hebben een remmende werking, zoals ‘G₁ en G₂ epidermal growth inhibitor’. Het G₁-type belet dat de cellen de S-fase ingaan, het G₂-type voorkòmt dat de cellen delen nadat de DNA-replicatie voltooid is. Bèta-interferon (?-IFN) remt celproliferatie door blokkade tussen de G₀- en de G₁-fase. ‘Transforming growth factor ?’ (TGF-?) heeft, zoals de naam al doet vermoeden, een meer ambigu karakter. De werking hangt af van het soort cellen en van de aanwezigheid van andere groeifactoren. TGF-? (eventueel in aanwezigheid van EGF) kan een krachtige remmer zijn van de celpopulaties in longcarcinomen, mammatumoren en sommige melanomen, maar het is een groeifactor voor bijvoorbeeld fibroblasten.

V.3.4. Groei en oncogenese

Tumorcellen vertonen een groeipatroon dat niet of in mindere mate beïnvloedbaar is door het normale samenspel tussen remmende en stimulerende groeifactoren. Het mechanisme waardoor dit bewerkstelligd wordt, wordt oncogenese genoemd. Omdat bepaalde virussen in staat zijn normale cellen te transformeren tot tumorcellen, werd het virusgen dat deze transformatie veroorzaakte oncogen genoemd. Later bleek dat in normale cellen gelijksoortige genen vóórkwamen. Deze genen werden proto-oncogenen of cellulaire oncogenen genoemd; zij bleken te coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van belangrijke stappen in de celdeling. Sommige proto-oncogenen bleken te coderen voor groeifactoren, andere voor de receptoren van deze groeifactoren en weer andere voor intracellulaire eiwitten betrokken bij de signaaloverdracht met betrekking tot de regulatie van de celdeling. Virusinfecties worden in het algemeen voor het ontstaan van de meeste tumoren niet als oorzaak beschouwd.

V.4. remming van de mitose door cytostatica

Het is mogelijk op verschillende wijzen in te grijpen in het gedrag van cellen die in cyclus zijn. Dit is uiteraard vooral van belang bij de behandeling van gezwellen, waarvan de cellen doorgaans worden gekenmerkt door sterke delingsactiviteit. Dit hoeft overigens niet steeds het geval te zijn, daar een sterke groei van een celpopulatie ook kan worden veroorzaakt door een niet op elkaar afgestemd zijn van aanmaak en verlies door celdood.

Behalve van ioniserende stralen, die beschadigend inwerken op het DNA van delende cellen, wordt bij de behandeling van tumoren gebruik gemaakt van chemotherapie met cytostatica, die op verschillende wijzen ingrijpen in de voortgang van de celcyclus. Voorbeelden van veelgebruikte cytostatica zijn:

-Antimetabolieten, waarvan de bekendste methotrexaat is, worden veel gebruikt bij de behandeling van hematologische tumoren, mammacarcinoom en andere gezwelziekten. Methotrexaat en metabolieten ervan (polyglutamaten) binden zich aan dihydrofosfaatreductase en thymidilaatsynthetase, waardoor de produktie van DNA-precursors sterk wordt bemoeilijkt. Dientengevolge wordt de DNA-synthese geremd en raken de cellen in de S-fase geblokkeerd. Een ander veelgebruikt cytostaticum uit deze groep is fluorouracil. Dit middel heeft een cytostatisch effect door invloed op RNA en op de DNA-synthese.

– Alkylerende agentia, zoals chloormethine (stikstofmosterd) en cyclofosfamide, die door binding van alkylgroepen een chemische interactie aangaan met DNA, onder andere leidend tot cytotoxische effecten. Deze stoffen oefenen hun effect uit in elke fase van de celcyclus.

– Antibiotica met antitumorwerking, met als belangrijke vertegenwoordigers de antracyclinen (bijv. doxorubicine) en bleomycine. Via verschillende mechanismen werken ze remmend op de DNA-synthese.

– Plantaardige produkten, waaronder de vinca-alkaloïden (vincristine, vinblastine) vallen. Hun werking berust op een binding aan tubuline-subeenheden, waarbij parakristallijne neerslagen worden gevormd. Hierdoor kan de spoelfiguur niet worden gevormd en worden de cellen in de metafase geblokkeerd. De werking van colchicine en analogen (calcemid, nocadazol) is vergelijkbaar met die van vinblastine, alleen is de binding aan de tubuline-subeenheden iets anders.

Een groot probleem bij al deze therapeutische mogelijkheden is en blijft dat de mitose en de bijbehorende signaalverwerking niet afwijken van de normale situatie. Elke behandeling van het totale lichaam met mitoseremmers zal – indien geen speciale maatregelen worden genomen – dus steeds ook effect hebben op snel delende cellen elders in het lichaam (darmepitheel, beenmerg), nog afgezien van de moeilijkheden om een continu hoge spiegel van deze stoffen te handhaven.