Cardiovasculaire aspecten van magnesium

Inleiding

Magnesium is een grotendeels intracellulair gelokaliseerd kation dat een essentiële rol vervult bij onder meer cellulaire enzymreacties, de functie van de celmembraan en de huishouding van kalium en calcium.12 Magnesium kan van belang zijn bij het ontstaan en het beloop van hart- en vaatziekten, en ook bij de behandeling daarvan.1-4

Fysiologie

Gemiddeld bevindt zich circa 800 mmol (20 g) magnesium in het lichaam.5 Hiervan bevindt zich 2 in de extracellulaire ruimte, de rest is verdeeld over bot (50-60), skeletspier (20) en andere weefsels (onder andere hart en lever).2 Een klein deel van de hoeveelheid intracellulaire magnesium is als vrij kation, de rest in gebonden vorm aanwezig. Tot op heden zijn geen methodes beschikbaar om tijdens het leven de totale hoeveelheid magnesium in het lichaam te meten.

Gewoonlijk (goede nierfunctie, geen medicatie, geen zwangerschap) bedraagt de minimale dagelijkse behoefte aan magnesium niet meer dan 2 mmol (circa 50 mg).6 De Nederlandse voeding bevat gemiddeld 12 mmol (circa 300 mg) per dag, dat is dus ruim voldoende.7 Resorptie in de darm vindt hoofdzakelijk plaats in het eerste deel van het ileum; ongeveer een kwart van de totale hoeveelheid magnesium in de voeding wordt opgenomen. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren.8 Van het in de glomerulus gefiltreerde magnesium wordt circa 25 in het proximale deel van de tubulus geresorbeerd, circa 65 in het opstijgende deel van de lis van Henle en circa 5 in de distale tubulus. Ongeveer 5 wordt in de urine uitgescheiden (circa 5 mmoldag). Door competitie voor gedeeltelijk dezelfde transportwegen in de tubulus heeft de resorptie van magnesium een omgekeerd evenredig verband met die van calcium.8

Regulatie van de magnesiumconcentratie in het serum (normaal: 0,70-1,00 mmoll, circa 23 hiervan aan eiwit gebonden) berust vooral op veranderingen in de mate van terugresorptie in de lis van Henle.1-8 Dit proces wordt voor een groot deel bepaald door de serumconcentratie zelf: verhoging hiervan doet de resorptie afnemen, verlaging doet de resorptie toenemen. Parathormoon remt de uitscheiding van magnesium.8

Pathofysiologie

Hypomagnesiëmie, gedefinieerd als een magnesiumconcentratie in het serum lager dan 0,7 mmoll, kan worden veroorzaakt door tekorten in de voeding, slechte absorptie, herverdeling over de verschillende lichaamscompartimenten, verhoogd verlies in urine of faeces, of door een combinatie van deze factoren.2 Volledig normaal functionerende nieren zijn in staat bij hypomagnesiëmie de uitscheiding via de nieren binnen 7 dagen tot minder dan 0,5 mmoldag te doen afnemen.26 Dit compensatiemechanisme heeft tot gevolg dat tekorten in de voeding slechts onder extreme omstandigheden hypomagnesiëmie kunnen veroorzaken.

Hypomagnesiëmie doet als zodanig een negatieve kaliumbalans ontstaan door verhoging van de kaliumuitscheiding via de nieren, met daling van de extra- en intracellulaire kaliumconcentratie.26 Lichte hypomagnesiëmie stimuleert de secretie van parathormoon; ernstige hypomagnesiëmie remt juist de secretie van parathormoon en veroorzaakt tevens resistentie tegen de werking van parathormoon op bot, waardoor hypocalciëmie kan ontstaan.12

Hoewel een methode voor het meten van de totale hoeveelheid magnesium in het lichaam nog niet voorhanden is, kan wel een indruk worden verkregen door het meten van de magnesiumconcentratie in cellen, bijvoorbeeld in door percutane biopsie verkregen dwarsgestreept spierweefsel of in lymfocyten. De eerste methode is wel bruikbaar voor wetenschappelijk onderzoek, maar is wegens haar invasieve karakter ongeschikt voor routinematig klinisch gebruik. De meting in lymfocyten geeft een grote spreiding in resultaten en bovendien geen exacte indicatie van de hoeveelheid magnesium in het lichaam.

Symptomen die worden toegeschreven aan hypomagnesiëmie, betreffen vooral de spieren en het zenuwstelsel; zij staan vermeld in de tabel.12 Hypomagnesiëmie kan echter ook symptoomloos zijn. Bij patiënten met hypomagnesiëmie zijn de volgende ECG-afwijkingen beschreven: verlenging van het PQ-interval, verbreding van het QRS-complex, daling van het ST-segment, verlenging van de QTc-tijd en spitse T-toppen, bij verergering van hypomagnesiëmie overgaand in vlakke tot negatieve T-toppen.4 Omdat hypomagnesiëmie vaak gepaard gaat met andere elektrolytafwijkingen, is het niet altijd duidelijk in hoeverre deze afwijkingen specifiek voor hypomagnesiëmie zijn.

Magnesium en het hart- en vaatstelsel

In een aantal bevolkingsstudies werd een omgekeerd verband gevonden tussen de dagelijkse magnesiuminname (geschat aan de hand van het magnesiumgehalte van de aardbodem of het water of afgeleid van de hardheid van het drinkwater) en de sterfte aan ischemische hartziekten.9 Om verschillende redenen is dit verband omstreden: de gevonden correlaties zijn niet sterk en worden in sommige studies niet gevonden; de hardheid van water is niet alleen van magnesium, maar ook van calcium afhankelijk; drinkwater zorgt slechts voor een beperkt deel (5-10) van de dagelijkse inname; het vóórkomen van en eventuele interactie met andere risicofactoren werd verwaarloosd en tenslotte kan een verminderd aanbod van magnesium in de voeding door de nieren worden gecompenseerd door middel van verminderde uitscheiding. Al met al is dit verband wel mogelijk, maar het is nog onvoldoende bewezen.

Ook is gesuggereerd dat hypomagnesiëmie een rol speelt bij het ontstaan van essentiële hypertensie.210 Uit dierexperimenten is gebleken dat door magnesiumarme voeding geïnduceerde hypomagnesiëmie gepaard ging met stijging van de bloeddruk door stijging van de rusttonus van de vaten met als gevolg verkleining van de diameter, en met versterkte contractiele respons op verschillende vaso-actieve stoffen.11 Bij patiënten met essentiële hypertensie is het echter niet mogelijk gebleken een consistente verandering in de magnesiumhuishouding aan te tonen, evenmin als een bloeddrukverlagend effect van orale magnesiumsuppletie.12

Ook bij patiënten met decompensatio cordis is hypomagnesiëmie beschreven.‘ Het gebruik van diuretica kan dit slechts voor een deel verklaren. Of hypomagnesiëmie ook prognostisch van betekenis is, is nog onduidelijk.

Diuretica

Lisdiuretica verhogen de uitscheiding van magnesium via de nieren door remming van de terugresorptie in de lis van Henle.28 Aangezien in het distale deel van de tubulus nog maar weinig magnesium kan worden geresorbeerd, gaat het dan verloren. Bij het gebruik van thiazidediuretica wordt een gering magnesiumverlies waargenomen.8 Deze diuretica verhogen de calciumresorptie in de nier, waardoor de magnesiumuitscheiding toeneemt.13 In een ongeselecteerde groep patiënten, behandeld wegens essentiële hypertensie, kwam bij een hoge dosis hydrochloorthiazide (100 mgdag) hypomagnesiëmie bij 12 voor.14 Bij een groep patiënten ouder dan 65 jaar, behandeld met verschillende doses thiaziden, kwam hypomagnesiëmie zelfs bij 27 voor.13 Hierbij speelde een te lage inname van magnesium ook een rol.

Bij diureticagebruik kan de hoeveelheid magnesium in de cel verlaagd zijn, meestal bij een normale concentratie in het serum.15 De in het laatste deel van de distale tubulus werkende diuretica amiloride en triamtereen, en de aldosteron-antagonist spironolacton geven alle een stijging van de magnesiumconcentratie, zowel die van het serum als de intracellulaire.16

Acuut myocardinfarct

Tijdens de acute fase van een myocardinfarct kan de magnesiumconcentratie in het plasma verlaagd zijn.217 Onder invloed van catecholaminen wordt de lipolyse in verschillende weefsels gestimuleerd, waardoor de intracellulaire concentratie van vrije vetzuren stijgt. Deze vetzuren binden op hun beurt vrij magnesium, waardoor de intracellulaire concentratie van vrij magnesium daalt; magnesium uit de extracellulaire ruimte verplaatst zich naar de intracellulaire ruimte om deze daling tegen te gaan.17 De hoeveelheid magnesium die uit het necrotische myocard vrijkomt, is zo gering dat deze daling niet kan worden verhinderd.

Er is een mogelijk verband tussen verlaging van de magnesiumconcentratie in het plasma en het optreden van ritmestoornissen tijdens de acute fase van het infarct.18 Aangezien ook andere factoren die kunnen bijdragen tot het ontstaan van ritmestoornissen, zoals de grootte van het infarct, de mate van een eventuele hypokaliëmie en verhoogde concentraties van catecholaminen en vrije vetzuren in het serum, in deze periode een rol spelen, is een causale rol van hypomagnesiëmie moeilijk te bewijzen.

Magnesium is ook van invloed op de contractietoestand van de kransslagaderen: hypomagnesiëmie verkleint de diameter van kransslagaderen bij proefdieren.19 Dit betekent dat hypomagnesiëmie de doorbloeding van de kransslagaderen ongunstig beïnvloedt. Magnesium-toediening doet reeds in fysiologische concentraties in vitro de tonus van menselijke kransslagaderen, direct bewerkt na obductie, afnemen.20

Uit een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie is gebleken dat toediening van magnesium aan patiënten die worden opgenomen met vermoedelijk een acuut myocardinfarct het aantal werkelijk optredende infarcten statistisch significant doet dalen.21 Wanneer wel een infarct is opgetreden, komen minder ritmestoornissen voor.21-23 Er zijn bovendien aanwijzingen dat ook de grootte van het infarct afneemt.2123 Deze gunstige effecten van magnesiumtoediening leiden tot een verminderde sterfte.

Ritmestoornissen

Hypomagnesiëmie wordt ook buiten het kader van een infarct in verband gebracht met het optreden van ventriculaire ritmestoornissen,2-4 die goed reageren op het toedienen van magnesium. Ook bij patiënten met een normale magnesiumconcentratie in het serum kan een gunstig effect van magnesiumtoediening worden waargenomen.3

Digoxine verdient in dit kader aparte vermelding. Hypomagnesiëmie doet de kans op verschijnselen van digoxine-intoxicatie toenemen, zodat zelfs bij digoxine-concentraties binnen therapeutische grenzen intoxicatieverschijnselen kunnen worden waargenomen.24 Een mogelijke verklaring hiervan is dat zowel digoxine als hypomagnesiëmie een verminderde activiteit van Na K-adenosine-trifosfatase veroorzaken, met versterkt verlies van de intracellulaire kaliumconcentratie en toename van de intracellulaire natrium- en calciumconcentratie. DeCarli et al. vonden dat de hoeveelheid digoxine, die nodig was bij de initiële behandeling van atriumfibrilleren, groter was bij patiënten met een verlaagde dan bij patiënten met een normale magnesiumconcentratie in het serum.24 Bij hypomagnesiëmie neemt blijkbaar niet alleen de kans op intoxicatieverschijnselen toe, maar ook de effectiviteit van digoxine af, althans in het begin van de behandeling. Deze gevolgen van hypomagnesiëmie zijn des te meer van belang daar digoxine vaak wordt gebruikt in omstandigheden waarbij verlaging van de magnesiumconcentratie in het serum kan optreden (decompensatio cordis en diureticagebruik). Bovendien vergroot digoxine zelf ook nog de uitscheiding van magnesium via de nieren.2 Intraveneuze toediening van magnesiumzouten kan ventriculaire tachyaritmieën, samenhangend met het gebruik van digoxine, beëindigen.2-4

Het anti-aritmische effect van magnesiumtoediening wordt verklaard door blokkade van de passieve efflux van kalium uit de cel en verlaging van de intracellulaire vrije-calciumconcentratie, effecten die direct na toediening optreden.25 Activatie of reactivatie van NaK-adenosine-trifosfatase vindt wel plaats, maar treedt pas na uren op en kan dus het directe effect van magnesium niet verklaren.25

Hoewel vooralsnog blinde, placebo-gecontroleerde studies ontbreken die een gunstig effect van magnesium op ritmestoornissen aantonen, is toediening van magnesium bij tachyaritmieën die onvoldoende reageren op andere therapie zinvol. Nadere studies naar het anti-aritmische effect van magnesium zijn dringend gewenst.

Behandeling

Voldoende magnesium in de voeding kan onder niet-acute omstandigheden hypomagnesiëmie meestal voorkomen of bestrijden. Vooral groenten, vis en noten zijn rijk aan magnesium. Bij patiënten die met lis- of thiazidediuretica worden behandeld, zeker indien zij hypokaliëmie hebben en (of) digoxine gebruiken, is het van belang te denken aan een mogelijke hypomagnesiëmie.

Het anion dat met magnesium verbonden is, kan van belang zijn; chloride verbetert de resorptie van magnesium in de darm,26 terwijl sulfaat de kaliumuitscheiding via de nieren kan vergroten.27 Magnesiumverbindingen binden water in de darm en werken daardoor laxerend. Het kan daarom nodig zijn om de dosis over de dag te verdelen.

Bij patiënten met een acuut myocardinfarct, of bij patiënten bij wie dit in sterke mate vermoed wordt, is toediening van magnesium zinvol in een dosering van 50 mmol de eerste dag en 15 mmol de tweede dag, in de vorm van MgCl₂.

Bij ventriculaire tachyaritmie kan een bolusinjectie van 10 mmol MgCl₂, eventueel enige malen te herhalen, gevolgd door een onderhoudsbehandeling van 20-50 mmoldag gedurende enkele dagen, bijdragen tot het beëindigen van de ritmestoornis.2

Bij intraveneuze toediening van een magnesiumzout bestaat het gevaar van sinusbradycardie en atrioventriculaire geleidingsstoornissen, hypotensie en spierslapte. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie dient de dosis magnesium te worden verminderd en aangepast aan de hand van de magnesiumconcentratie in het plasma. Bij vermoeden van magnesiumoverdosering kan 2,5-5 mmol calciumgluconaat worden gegeven.228