Borstkankerscreening na de leeftijd van 70 jaar: het effect op de borstkankersterfte

Zie ook de artikelen op bl. 421, 423, 439 en 445.

Bij het opzetten van het landelijk bevolkingsonderzoek naar borstkanker is besloten alleen vrouwen van 50 tot en met 75 jaar uit te nodigen voor mammografische screening. Vrouwen die 75 jaar en ouder zijn geworden, mochten op eigen initiatief blijven deelnemen. Met ingang van 1993 is vanwege kostenbesparing deze mogelijkheid echter stopgezet. Als argumentatie wordt de onzekerheid over de hoogte van de reductie van de borstkankersterfte door screening van oudere vrouwen aangevoerd. Ook zou voor deze groep vrouwen screening meer nadelen hebben, zoals een groter aantal persoonsjaren dat de patiënt moet leven met de wetenschap dat zij de ziekte heeft.1 Dit laatste geldt vooral voor bij screening ontdekte borstkankerpatiënten die door een andere aandoening overlijden vóór het tijdstip waarop zonder screening de diagnose zou zijn gesteld.

Ook in het buitenland is geen eenduidigheid omtrent de bovenste leeftijdsgrens waarop screening nog zinvol is. In de diverse landen variëren de richtlijnen van geen limiet tot een bovengrens van 64, 69, 74 of 84 jaar.2 Een forum ‘On breast cancer screening in older women’ adviseert jaarlijks borstonderzoek en tweejaarlijkse mammografie tot de leeftijd van 75 jaar, met voortzetting tot ‘op hoge leeftijd’ voor vrouwen met een goede algemene levensverwachting.3

In dit artikel worden epidemiologische en biologische aspecten van borstkanker bij oudere vrouwen besproken. Ook worden de bevindingen van enige proefbevolkingsonderzoeken beschouwd, met name van het Nijmeegse screeningsprogramma, dat in 1975 van start ging met een tweejaarlijks mammografisch onderzoek voor vrouwen van 35-65 jaar en vanaf de tweede ronde in 1977 ook voor vrouwen boven de 65 jaar.

Epidemiologie

Incidentie

Al enige decennia stijgt in de gehele wereld de leeftijdspecifieke incidentie van borstkanker, vooral onder oudere vrouwen. Een extra stijging in de tachtiger jaren zowel in de V.S. als in Nederland wordt toegeschreven aan de toegenomen toepassing van de mammografie, waardoor meer tumoren worden opgemerkt.4 In de figuur zijn respectievelijk het aantal nieuwe borstkankerpatiënten en het aantal sterfgevallen door borstkanker per 100.000 vrouwen in het jaar 1989 naar leeftijd weergegeven.5 In dat jaar werd in Nederland de diagnose ‘primaire invasieve borstkanker’ bijna 8000 maal gesteld, waarvan 25 in de leeftijdscategorie jonger dan 5 jaar, 43 in de categorie 50-69 jaar en 32 in de categorie 70 jaar en ouder (tabel 1).5 Vanwege de vergrijzing van de bevolking zal het aantal nieuw gediagnostiseerde gevallen van borstkanker verder groeien naar meer dan 11.000 in 2010.

Gesuggereerd is dat bij oudere vrouwen die regelmatig hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek de incidentie van borstkanker zo laag is geworden, dat voortzetting van screening niet meer loont. Het tegendeel is echter af te lezen uit tabel 2, met detectiecijfers uit het Nijmeegse proefbevolkingsonderzoek. Bij eerste screening (voor vrouwen van 70 jaar en ouder was dat ronde 2, vanaf 1977) werden circa 10 carcinomen per 1000 gescreende vrouwen ontdekt. Hierna bleek het aantal zich te stabiliseren op gemiddeld 8 carcinomen per 1000 gescreende vrouwen.

Levensverwachting

Overlevingstafels van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) laten zien dat in 1991 de levensverwachting voor respectievelijk 70- en 80-jarige vrouwen ongeveer 15 en 8 jaar bedraagt. De levensverwachting is een weerspiegeling van de sterftekans op een bepaalde leeftijd, die medeafhankelijk is van eventueel aanwezige chronische aandoeningen. Voor een gezonde vrouw van 70 jaar kan daarom een langere levensduur worden verwacht dan de 15 jaar die voor alle 70-jarigen geldt.

Biologie

Borstweefsel

Het verouderingsproces gaat gepaard met fysiologische veranderingen in de borst; hierdoor wordt detectie met de mammografische screeningstest vergemakkelijkt. Het klierweefsel wordt in toenemende mate vervangen door vetweefsel. Aangezien vetweefsel minder straling absorbeert, wordt het contrast tussen het borstweefsel en de eventuele tumor groter en stijgt de sensitiviteit van het mammografische onderzoek. Tevens neemt de prevalentie van goedaardige borstaandoeningen af, waardoor de kans dat een nieuwe schaduw op het mammogram een aanwijzing voor een carcinoom is, toeneemt. Dit komt de specificiteit ten goede.

In tabel 3 staat de gemiddelde waarde voor een aantal karakteristieken van de Nijmeegse screeningsmammografie over de laatste 5 rondes weergegeven. Deze rondes betreffen vrijwel uitsluitend vervolgscreeningen. De sensitiviteit, uitgedrukt als het percentage van bij screening ontdekte carcinomen op de som van het aantal screenings- plus ‘intervalcarcinomen’ is iets hoger voor vrouwen van 70 jaar en ouder dan voor 50-69-jarigen (een ‘intervalcarcinoom’ is een carcinoom dat klinisch wordt gediagnostiseerd na een negatieve screening, doch vóór de volgende screening 2 jaar later). Deze bevinding geldt ook voor de voorspellende waarde van een positieve screeningsuitslag of biopsie. De specificiteit is nauwelijks anders.

Tumorbiologie

De biologische kenmerken van tumoren zijn bij oudere vrouwen prognostisch gunstiger dan bij jongere vrouwen. Allereerst komt dit door een betere histologische differentiatie en een hoger percentage tumoren met positieve oestrogeen- en progesteronreceptoren.6 Bovendien is de groeisnelheid van borstkanker op oudere leeftijd lager. In de Nijmeegse gescreende patiëntenpopulatie werd de verdubbelingstijd van het volume berekend aan de hand van series mammogrammen. De mediane verdubbelingstijd was 80 dagen bij patiënten jonger dan 50 jaar bij diagnose, 157 dagen bij patiënten van 50-70 jaar en 188 dagen bij de nog oudere patiënten.7 Als gevolg van de tragere tumorgroei, die mede de hogere sensitiviteit van de mammografie kan verklaren, kan dankzij screening de diagnose nog vroeger worden gesteld. Voor vrouwen van 50-70 is de vervroeging van de diagnose geschat op circa 3,5 jaar. Gezien het relatief kleine verschil in groeisnelheid tussen de leeftijdsklassen 50-69 en ? 70 jaar zal dit in de oudste leeftijdsklasse ongeveer 4 jaar zijn.

Ziektespecifieke overlevingsduur

In diverse onderzoeken wordt een kortere overleving gevonden voor de oudere borstkankerpatiënten.89 Dit lijkt vooral een gevolg te zijn van het stadium waarin borstkanker wordt gediagnostiseerd. Oudere patiënten hebben vaker dan jongere patiënten een grote of reeds uitgezaaide tumor.58-10 Ook wordt de overlevingsduur nadelig beïnvloed door de aanwezigheid van meerdere chronische aandoeningen en een mindere lichamelijke gezondheidstoestand.911 Het effect van vroege diagnostiek kan zelfs verloren gaan bij borstkankerpatiënten met ernstige comorbiditeit, die een grote kans hebben te overlijden aan andere oorzaken dan borstkanker.11 Hiernaast worden oudere borstkankerpatiënten minder vaak en minder uitgebreid geopereerd, en wordt hormonale therapie in plaats van radiotherapie als aanvullende behandeling vaker toegepast. Ook wordt bij hen vaker gekozen voor alleen hormonale behandeling.8911 De minder agressieve behandeling lijkt echter de ziektespecifieke overlevingsduur niet te beïnvloeden.9

Door de tragere groeisnelheid van borstkanker bij oudere vrouwen kan de diagnose vroeger in het ziekteproces worden gesteld. Indien hierdoor minder patiënten bij diagnose reeds positieve okselklieren hebben, zou de reductie van de sterfte door borstkanker groter kunnen zijn. Gezien de toegenomen sterfte door andere oorzaken is het echter mogelijk dat de levensverwachting hierdoor maar weinig zal toenemen. Maar ook bij onveranderde levensverwachting kan screening voordeel hebben voor de patiënt, zoals voor diens kwaliteit van leven. Hierbij denke men aan patiënten die zonder screening bij diagnose reeds metastasen zouden hebben, maar na screening zonder metastasen overlijden.

De tragere groei in combinatie met de kortere levensverwachting zal de omvang van de neveneffecten van screening echter nadelig beïnvloeden. Sommige vrouwen, bij wie zonder screening de diagnose ‘borstkanker’ niet zou zijn gesteld, omdat zij in de preklinische ziektefase overlijden aan een andere oorzaak dan borstkanker, zullen door de screening wel met de diagnose ‘borstkanker’ worden geconfronteerd en zelfs worden behandeld. Hierdoor neemt het aantal jaren met overbodige kennis van de ziekte borstkanker toe; het is mogelijk zelfs groter dan het aantal gewonnen levensjaren.

Onderzoeken naar het effect van screening

In diverse proefprojecten is het effect van mammografische screening op de sterfte door borstkanker onderzocht. Vele malen zijn deze onderzoeken op hun waarde bekeken. Vrijwel steeds is geconcludeerd dat voor vrouwen van 50 tot 70 jaar mammografische screening effectief is, al dan niet in combinatie met palpatie, en met een interval van 1 of 2 jaar.12-15 Onder de uitgenodigde vrouwen wordt de reductie van de sterfte door borstkanker geschat op 23 tot 4012-14 en onder deelneemsters aan het programma zelfs op 39-45.13 In de spaarzame over zichtsartikelen betreffende screening van oudere vrouwen wordt geconcludeerd dat screening waarschijnlijk effectief is tot de leeftijd van 75 jaar, maar dat meer onderzoek noodzakelijk is om dit te onderbouwen.1516

In tabel 4 zijn de belangrijkste kenmerken en bevindingen vermeld van de Nederlandse proefprojecten en van buitenlandse onderzoeken met resultaten voor vrouwen van 70 jaar en ouder. Alle resultaten wijzen in de richting van een gunstig effect van screening ook boven de leeftijd van 70 jaar, hoewel, waarschijnlijk ten gevolge van de relatief kleine aantallen gescreende oudere vrouwen, deze resultaten niet statistisch significant zijn. Hierbij dient men te bedenken dat leeftijd is gedefinieerd ofwel als leeftijd bij de start van het programma ofwel als leeftijd bij de diagnosestelling. Dit is niet eenduidig te koppelen aan de leeftijd bij screening, waardoor de berekende reductie van de sterfte door borstkanker in de leeftijdsklasse 50-69 jaar bij aanvang van een programma deels het gevolg zal zijn van screening op oudere leeftijd, bijvoorbeeld van 55-74 jaar.

Verder laat de wijze waarop de screeningsgeschiedenis wordt geanalyseerd te wensen over. In de gerandomiseerde onderzoeken wordt de reductie van sterfte door borstkanker onder de uitgenodigde vrouwen vergeleken met die onder de niet-uitgenodigde vrouwen.1718 Deze reductie is dan afhankelijk van het deelnamepercentage. De sterftereductie onder de daadwerkelijk gescreende vrouwen bedraagt een paar procent meer.

De vermelde patiënt-controleonderzoeken analyseren het effect van ‘ooit gescreend’ versus ‘nooit gescreend’.192022 ‘Ooit gescreend’ kan echter betekenen dat de screening jaren vóór de diagnose plaatsvond, waardoor een eventueel effect minder wordt.

Tot slot kan misclassificatie van de uitkomstmaat, ‘overlijden aan borstkanker’, van invloed zijn. Oudere vrouwen hebben vaker meerdere ziekten, waardoor het moeilijker is de precieze doodsoorzaak vast te stellen. Dit probleem kan tot onderschatting van het werkelijke effect van screening leiden. Hiernaast kan de doodsoorzaak ‘borstkanker’ bij gescreende vrouwen worden overgerapporteerd, omdat bij hen vaker borstkanker wordt gediagnostiseerd; vervolgens kan dat als oorzaak van overlijden worden gezien. In het overzicht van de 4 Zweedse trials werd gebruik gemaakt van het eindpunt ‘borstkanker aanwezig bij overlijden’.18 Hoewel de totale reductie van sterfte door borstkanker met dit eindpunt gelijk was aan die met ‘overlijden aan borstkanker’, zou de reductie in de oudste leeftijdsgroep aanzienlijk kleiner kunnen zijn vanwege de veel grotere kans op overlijden aan een andere doodsoorzaak, met of zonder borstkanker. Dit kan een reden zijn voor het teleurstellende resultaat na 13 jaar follow-up in de leeftijdsklasse 70-74 jaar bij randomisatie (reductie van de borstkankersterfte van 6);18 na 8 jaar werd nog een reductie van 23 gevonden, echter ten aanzien van ‘overlijden aan borstkanker’.17

Voortzetting van de screening

De belangrijkste vraag met betrekking tot het Nederlandse screeningsprogramma, namelijk of het voortzetten van de screening na de leeftijd van 70 jaar een gunstig effect heeft op de borstkankersterfte, is recentelijk binnen het Nijmeegse programma onderzocht.23 Het betreft een zogenaamd patiënt-referentonderzoek met 33 aan borstkanker overleden patiënten en 5 ‘referentiepersonen’ per patiënt met een identieke leeftijd bij uitnodiging en een gelijk aantal voorafgaande uitnodigingen. Alle personen dienden, voordat de diagnose ‘borstkanker’ bij de patiënt was gesteld, ten minste 2 uitnodigingen te hebben ontvangen. Bij de meest recente uitnodiging moest men ten minste 65 jaar zijn. De ratio van de borstkankersterftecijfers voor deelneemsters aan de laatste screening vóór de diagnose ten opzichte van niet-deelneemsters aan deze screening was 0,34 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 0,12-0,97) in de leeftijdsklasse 65-74 jaar bij uitnodiging. Voor vrouwen die deelnamen zowel vóór als na de leeftijd van 65 jaar ten opzichte van deelneemsters die slechts vóór hun 65e jaar deelnamen, was de ratio van de borstkankersterftecijfers 0,26 (95-BI: 0,05-1,32). Deze ratio was 0,38 (95-BI: 0,03-4,15) voor vrouwen met deelname zowel vóór als na de leeftijd van 70 ten opzichte van vrouwen die slechts deelnamen vóór de leeftijd van 70.

Analyses Wezen uit dat bias door zelfselectie aanwezig was; de sterfte door borstkanker (gediagnostiseerd na de start van de screening) bij de non-participanten was namelijk lager dan verwacht kon worden op grond van de Arnhemse cijfers. Derhalve zal de onderliggende sterfte door borstkanker bij de participanten hoger zijn en kunnen door deze bias de gunstige resultaten van screening niet verklaard worden. De conclusie was derhalve dat voortzetting van mammografische screening tot de leeftijd van 75 jaar leidt tot een reductie van de borstkankersterfte, terwijl over het effect van het voortzetten van de screening na die leeftijd geen uitspraak kon worden gedaan.

Deelname

Naarmate vrouwen ouder zijn, nemen zij minder vaak deel aan een screeningsprogramma naar borstkanker. Hiervoor kunnen zeer veel redenen worden aangevoerd. Belangrijk lijkt de aanwezigheid van bepaalde ziekten, waardoor motivatie, mobiliteit en toekomstverwachting drastisch anders kunnen zijn. Tabel 5 toont Nijmeegse opkomstcijfers uit ronde 9 naar leeftijd bij uitnodiging. Deze vertonen een scherpe daling met stijgende leeftijd. Veel betere resultaten zijn te zien in de groep vrouwen die een ronde eerder deelnam.

Kosteneffectiviteit

Een analyse van diverse beleidsalternatieven heeft laten zien dat een tweejaarlijkse mammografische screening van vrouwen van 50 tot 70 jaar over de periode 1990-2017 netto ƒ 466 miljoen zal kosten. Uitbreiding met de leeftijdsgroep 70-75 jaar zou een toename in de kosten van ƒ 64 miljoen betekenen.24 Deelt men de kosten op het aantal gewonnen levensjaren, dan geeft dit een kosteneffectiviteitsratio van respectievelijk ongeveer ƒ 7650,- en ƒ 8200,- per gewonnen levensjaar voor het 1e en het 2e alternatief. De kosten voor een voor kwaliteit van leven gecorrigeerd gewonnen levensjaar werden geschat op respectievelijk ƒ 8100,- en ƒ  8900,-.24

De hogere kosten per gewonnen levensjaar door het voortzetten van de screening boven de leeftijd 70 jaar zijn geen deugdelijk argument bij het vaststellen van de bovengrens, omdat hierdoor leeftijdsdiscriminatie in de hand wordt gewerkt.2526 Wel dient te worden overwogen of de extra kosten die de uitbreiding van de screening met zich mee brengt niet een te groot beslag leggen op het totale budget voor de gezondheidszorg. Hierdoor zouden andere voorzieningen in het gedrang kunnen komen.

Conclusie

De incidentie van borstkanker is veruit het hoogst onder vrouwen van 70 jaar en ouder. In vergelijking met vrouwen jonger dan 70 jaar zijn bij hen vaker bij diagnose reeds metastasen aanwezig, terwijl de ziektespecifieke overlevingsduur in geval van een gemetastaseerde tumor slechter lijkt te zijn. Borstkankerpatiënten met meerdere chronische aandoeningen hebben een kleinere kans op overleving, zelfs indien de diagnose in een vroeg stadium wordt gesteld.

Of screening op borstkanker bij vrouwen van 70 jaar en ouder zinvol is, blijkt van vele factoren afhankelijk te zijn. Mammografie is juist bij oudere vrouwen een goede screeningstest. De resultaten van proefbevolkingsonderzoeken laten zien dat mogelijk tot de leeftijd van 75 jaar de sterfte door borstkanker met tweejaarlijks mammografisch onderzoek kan worden teruggedrongen, ook ten gevolge van het voortzetten van de screening na 70 jaar. Onduidelijk blijft echter hoe groot de sterftereductie zal zijn.

Door de kortere levensverwachting en de tragere tumorgroei neemt de kans op overdiagnostiek en overbehandeling toe. Het is zelfs mogelijk dat het aantal jaren met kennis van de ziekte borstkanker meer zal toenemen dan het aantal gewonnen levensjaren. Wel kan vanwege de tragere tumorgoei op oudere leeftijd een langer screeningsinterval (bijvoorbeeld 3 jaar) worden overwogen. Hierdoor zou de omvang van zowel de kosten als de neveneffecten kunnen worden beperkt.

Voor vrouwen met meerdere chronische aandoeningen zal de winst in levensjaren ten gevolge van de screening op borstkanker waarschijnlijk nihil zijn. Het ligt echter voor de hand dat er een selectieve opkomst zal plaatsvinden, zodat juist die vrouwen aan de screening blijven deelnemen die wel voordeel kunnen hebben. Tot op welke leeftijd dit zou zijn, is bij gebrek aan gedetailleerd onderzoek nu niet te zeggen.

Het schrijven van dit artikel was mogelijk met steun van de Ziekenfondsraad. Wij danken G.W.P.M.Kramer, radiotherapeut, voor zijn bijdrage aan dit artikel.